Nature头条：揭秘新型冠状病毒

来自荷兰的研究人员揭示了最近发现的一种新型冠状病毒能够进入靶细胞的关键宿主蛋白。这种称作DPP4的蛋白在蝙蝠和人类之间似乎结构保守。新研究发现将有助于阐明这种病毒人畜共患传播的机制，并为潜在疫苗提供一个靶点。研究论文发表在3月13日的《自然》（Nature）杂志上，并被选作Nature网站的头条新闻进行了报道。

北卡罗来纳大学教堂山分校病毒学家Ralph Baric（未参与该研究）说：“这是一项重大的研究。任何时候你鉴别一种病毒利用的受体，它都会告诉你许多关于其生物学的信息：它的靶向位点，它的致病机制。并且它会告诉你许多关于跨物种移动和这类事件频率的信息。”没有显著的突变，新冠状病毒可以利用蝙蝠和人类受体进行感染，这一事实提出了一种令人不安的可能性：一些冠状病毒处于跳跃物种的“预激发状态”（ pre-primed）。

到2003年科学家们将致命性的SARS病毒确定为冠状病毒之时，还只已知两种感染人类的冠状病毒，它们通常只引起轻微的感冒。自那以后，又发现了三种新病毒，但没有一种如SARS那样致命。最新的病毒是2012年6月在一名卡塔尔男子身上发现，荷兰鹿特丹Erasmus医学中心（EMC）的研究人员将之命名为人类冠状病毒-EMC(hCoV-EMC)。hCoV-EMC与严重呼吸道疾病和肾衰竭相关，并像SARS一样似乎与蝙蝠冠状病毒有关。然而不同于SARS，新病毒不会在人类之间轻易地传播。EMC病毒学家Bart Haagmans说，在13名感染者中有8人死亡，不过目前仍不清楚这一病毒是否是导致死亡的直接原因。

冠状病毒是因散布在其衣壳上的刺突蛋白而得名，这些刺突蛋白决定了一种特异的冠状病毒可以结合和感染哪些宿主细胞。为了了解hCoV-EMC靶向的物种和细胞，Haagmans和乌德勒支大学的研究人员展开合作，生成了一种重组刺突蛋白，并筛查了与之结合的细胞，确定了一种人类肝细胞系。研究人员随后用一种去垢剂释放出这些肝细胞的膜结合蛋白，利用重组刺突蛋白找到了特异的刺突蛋白结合受体。最后，利用质谱法分析这一蛋白，确定其为二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4 ，DPP4)——一种冠状病毒新型受体。

不出所料，针对DPP4的抗体可阻断病毒感染，在抗病毒细胞中表达DPP4使得它们很容易受到hCoV-EMC感染。研究人员还发现DPP4表达于包括肾细胞和肺部深处细胞在内的各种细胞上。不同于流感等病毒感染上呼吸道细胞，且在人类之间能够轻易传播，hCoV-EMC肺部深处感染或许可以解释病毒倾向于引起严重呼吸疾病，但却难于在人类之间传播的原因。

“现在我们知道了，EMC刺突和人类DPP4有可能是hCoV-EMC感染中最重要的蛋白，我们可以开始寻找方法干扰这一相互作用来保护人们，”东卡罗莱纳大学病毒学家Rachel Roper（未参与该研究）说。

Roper说，这有可能包括利用重组分子筛查阻断刺突蛋白结合DPP4的药物，或是以EMC刺突蛋白为焦点的疫苗激发机体产生抗体防止病毒与靶细胞结合。最近《病毒学杂志》（Journal of Virology）的一篇论文确实证实，来自hCoV-EMC感染患者的血清能够阻断病毒与靶细胞结合，表明可以生成中和抗体。

研究人员还发现这种病毒能够利用蝙蝠DPP4感染蝙蝠细胞。康奈尔大学病毒学家Gary Whittaker（未参与该研究）说，尽管hCoV-EMC与蝙蝠冠状病毒相关，然而到目前为止还没有与蝙蝠相关的感染报道，这表明从蝙蝠到人类还有携带这一病毒的中间宿主。

德雷塞尔大学分子病毒学家Sonia Navas-Martin（未参与该研究）说，对于DPP4在hCoV-EMC致病机制中的作用也应该展开更充分的调查。DPP4在激素调控中起重要作用，可能hCoV-EMC在感染后影响了这一蛋白质的功能。不过现在，这些研究发现已经是一个巨大的进步。“据我所知，DPP4从前从未被确认为是任何其他病毒的受体。”

原文链接：

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Dipeptidyl peptidase 4 is a functional receptor for the emerging human coronavirus-EMC

Most human coronaviruses cause mild upper respiratory tract disease but may be associated with more severe pulmonary disease in immunocompromised individuals1. However, SARS coronavirus caused severe lower respiratory disease with nearly 10% mortality and evidence of systemic spread2. Recently, another coronavirus (human coronavirus-Erasmus Medical Center (hCoV-EMC)) was identified in patients with severe and sometimes lethal lower respiratory tract infection3, 4. Viral genome analysis revealed close relatedness to coronaviruses found in bats5. Here we identify dipeptidyl peptidase 4 (DPP4; also known as CD26) as a functional receptor for hCoV-EMC. DPP4 specifically co-purified with the receptor-binding S1 domain of the hCoV-EMC spike protein from lysates of susceptible Huh-7 cells. Antibodies directed against DPP4 inhibited hCoV-EMC infection of primary human bronchial epithelial cells and Huh-7 cells. Expression of human and bat (Pipistrellus pipistrellus) DPP4 in non-susceptible COS-7 cells enabled infection by hCoV-EMC. The use of the evolutionarily conserved DPP4 protein from different species as a functional receptor provides clues about the host range potential of hCoV-EMC. In addition, it will contribute critically to our understanding of the pathogenesis and epidemiology of this emerging human coronavirus, and may facilitate the development of intervention strategies.

来源：生物通