贺林院士综述：中国精神分裂症的GWAS分析及转化医学进展

全基因组关联分析（Genome Wide Association Study，GWAS）方法近年来备受关注，不少疾病研究领域都展开了相关研究。上海交通大学Bio-X 研究院, 上海交通大学遗传发育与精神神经疾病教育部重点实验室的贺林院士研究组就围绕精神分裂症，进行了一系列的全基因组关联分析研究，近期他以“中国精神分裂症的全基因组关联分析和转化医学进展”为题，概况了这方面的研究进展。

精神分裂症(schizophrenia)是精神疾病中最为常见的, 也是病因和临床表现最为复杂的一种精神疾病, 据估计精神分裂症的遗传力约为80%, 发病率在全球范围内为1%左右。尽管对精神分裂症经过了一个多世纪的研究, 但仍未能明确其致病机理, 因此临床上主要针对症状而不是病因进行治疗, 这使得研究者多年来一直专注于对精神分裂症机制的研究。

近年兴起的基因组学、转录组学、蛋白质组学及代谢组学等的研究为精神分裂症的发病机制研究注入了新的活力, 特别是近年来随着基因组技术的发展, 有关精神分裂症的研究在全基因组关联分析(genome-wide association study, GWAS)、低频突变及拷贝数分析和基因表达及表观遗传修饰等分析研究方面取得了系列结果, 已经找到了多个精神分裂症易感基因。目前较普遍地认为精神分裂症是受多基因调控的并受众多环境因素作用影响、 与早期神经发育异常相关的复杂疾病。

作者指出，精神疾病的研究模式将从以研究精神分裂症的分子遗传机制为主, 并逐渐转变成与临床医疗中的分型诊断与药物治疗相结合为主, 趋向于对疾病的个体化诊断与治疗、早期识别与干预等方面，这篇文章就中国精神分裂症全基因组学以及转化医学研究中这几方面的内容进行了综述。
目前为止，国内2个研究组分别对我国精神分裂症患者开展了大规模全基因组关联分析, 得到了两组完全不同的遗传易感位点。

其中由北京大学和国家人类基因组南方研究中心对 2345 名受试者(其中包括746 名精神分裂症患者和 1599 名未患该病的对照个体)进行了全基因组关联分析, 鉴别出 1 个精神分裂症相关新染色体区域 11p11.2。

贺林教授研究组对分别来自中国北方、中部和南方的 10218 名受试者(其中包括3750名精神分裂症患者和6468名未患该病的对照个体)进行了全基因组关联分析。在随后的研究中进一步对另一组 8922 名受试者(其中包括 4383 名精神分裂症患者和 4539 名对照个体)进行了检测, 鉴别出 2个与精神分裂症相关的风险位点-8p12和1q24.2。

随后的一些研究中, 其他研究组在我国精神分裂症人群中进行验证的工作未能重复相关阳性结果, 提示了我国精神分裂症遗传易感位点的复杂性和遗传异质性。

此外在精神分裂症生物标记物的研究中，贺林教授研究组还通过开展精神分裂症病人血清和尿液样本的代谢组学分析, 发现病人血清中的游离脂肪酸以及尿液中的酮体都是增加的, 血浆中的脂肪酸类物质是精神分裂症的潜在分子标记物。

文章还指出，尽管目前已有一些遗传多态性位点被确定为与药物效应具有较强的关联, 但仍有许多遗传多态性位点的相关性, 不同研究人员得出的结果不能相互验证与重复, 甚至相互矛盾。

由此可以看出, 未来精神疾病药物基因组学研究若想取得更为可靠的研究结果, 除需要大量的高质量样本及可靠的临床相关数据外, 更为重要的是需要对药物效应进行多基因系统性的多态性分析, 事实上, 现在一些与药物效应相关的多基因多态性位点的组合已被发现. 同时, 研究发现多态性的频率在不同的地区与种族中具有本质的不同, 这意味着在一个种族获得的数据不能直接外推至另一个种族。

因此, 在中国人群中进行药物效应相关基因多态性的系统性分析对我国将来实现个性化用药具有重要的意义。除此以外, 任何可靠结果最好的确认方式是在独立人群中进行结果的验证, 这也是很多国内外研究的一个重要缺陷。

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doi: 10.1360/052012-402