乳腺癌基因专利的前世今生

1995年12月的一个干冷的早晨，Sean Tavtigian为自己跑去公司上班感到不可思议。整个周末，Sean Tavtigian都在他设在Myriad Genetics公司的实验室里做实验、盯着电脑屏幕看结果。Myriad Genetics是位于盐湖城的一个遗传诊断公司，公司里的科学家们都在为发现揭示女性遗传性乳腺癌和卵巢癌风险的两个基因BRCA1 和BRCA2的序列而竞争。就在那个早晨，Tavtigian知道他将解决最后的序列，为Myriad赢得这两个基因的权利。

那时，个性化医学的希望还刚刚曙光乍现。对基因组，甚至是单个基因—比如BRCA1 和BRCA2的更深入了解都可以让医生定制个性化的治疗方案以适应患者的特定情况。Tavtigian和他在Myriad公司的同事，以及大学、生物技术公司、医药公司里数千的科学家们都意识到他们正站在医学革命的前沿。但是，Tavtigian他们不知道的是，匆匆为这两个基因申请专利会阻碍而不是加速个性化医疗的到来。
在1994年，Tavtigian与来自Myriad公司和一些大学的科学家组成的团队就发现 BRCA1基因的遗传序列中存在一些突变。这个基因的正常形式能够抵御肿瘤，但携带突变版本的女性则会缺少它的保护——她们在一生中有高达85%的几率会患上乳腺癌，而普通人群的几率是12.7%。如果携带突变的女性能够在癌症发生之前就了解自己的情况，她们可以通过预防性的手术来降低她们的风险。在1990年，加州大学伯克利分校的研究者定位了BRCA1 在基因组中的位置，1991年，法国的一个研究团队发现BRCA1与卵巢癌也有关系。

这股发现的旋风也刮向了BRCA2。1994年，一个英国研究团队定位了BRCA2在基因组中的位置。他们决定尽快将BRCA2的序列发表出来。

Tavtigian说：“英国的团队很显然在其他人之前就拿到了BRCA2 的序列。”他们已经向欧洲委员会提交了这个基因的专利申请，并且Nature杂志也同意在几周之内就发表他们的成果。Tavtigian听到风声之后，他立刻行动起来。要在美国获得BRCA2 的专利，Myriad公司需要赶在英国团队发表文章前在网上公布这个基因的序列。

在英国人的文章出来之前的那个周六，Tavtigian和他的团队已经分离得到了四个DNA片段。他认为这四个片段连在一起就是BRCA2。在这四个片段中，其中一个片段包含一段指导其他分子将随后的DNA翻译为蛋白质的序列，另一个片段包含基因结束序列。这两个片段就像是列车的车头与车尾一样，另外两个片段则像是中间的车厢。Tavtigian得到了这些片段，但是他不知道怎么这四个片段到底是如何连接的。

到了星期天，当Tavtigian盯着电脑屏幕看着那些数据时，突然灵光一现，他搞定了。他后来回忆说，第二天早上他跑到公司去告诉他的同事们这个消息。“我告诉他们，我们可以在英国团队在周四发表文章之前向GenBank提交完整的序列，并向美国提交专利申请了。”只要他们这样做，他们就能够成功获得专利。

12月20号（周三）午夜前，Tavtigian和他的同事们将BRCA2的序列上传到了公共数据库，并向美国专利与商标局申请了递交了专利申请。第二天，Nature杂志发表了英国团队的成果。这个小小的时间差帮助Myriad公司赢得了BRCA2在美国的专利。这个专利是对他们已经拥有的BRCA1专利的锦上添花。坐拥两个基因的专利让Myriad公司在美国享有BRCA 检测的绝对垄断权。

Tavtigian说：“如果英国的序列在我们提交之前发表到Nature，Myriad可能就不会是今天这个样子，因为他们可能拿不到如此有力的专利。”

再过几个星期，美国最高法院将在4月15号第二次就Myriad的专利诉讼案以及基因专利举行聆讯。由于有关BRCA1和BRCA2的重要发现是在1998年被授予专利的，而近几年反对意见的焦点发生了改变并且越来越强烈，这让Myriad公司处于争论的漩涡中。最开始，反对意见的焦点是私人公司利用国家资助的研究者的发现获得某个基因的独家权利。而现在，研究者和临床医生担心基因专利妨碍他们基于患者的DNA而为患者制定个性化治疗方案。

遗传测试可以揭示出一个未出生胎儿的致命疾病、患病风险或者对某种该药物的危险反应等信息。遗传测试已经引领了个性化医学时代，技术进步将继续让这些测试变得更加便宜、快捷和可靠。但是近来一些研究者由于担心侵犯专利而犹豫是否要将新、更好的检测转化到临床中去。美国国立卫生研究院主任Francis Collins认为基因专利是“实现个性化医学的障碍”，这一说法一语中的。

基因中的淘金热

Collins最初提出基因专利话题讨论是在1993年，当时他从DNA双螺旋结构发现者James Watson那接手了人类基因组计划的领导工作。他的工作就是对这项持续十年，花费27亿美元的人类基因组计划进行监管。自人类基因组计划实施伊始，对于基因专利是否会加快或阻碍计划进展就存在内部意见的分歧。事实上，Watson表示他离开NIH一部分原因是他对支持基因专利人士的强烈反对情绪。他表示，“他们那时候说我反产业化，但我从来没有反对过产业化。我只是觉得为基因申请专利太疯狂了。”

Collins则处事圆滑，他采取了更加温和的方式来遏制这股淘金热。联合当时的NIH主任Harold Varmus，Collins要求美国专利商标局提高基因专利批准的标准。专利商标局照做了，但是也只是做了稍微的调整。“那个时候人们试图对基因组中的每个片段声明专利权，甚至都还不了解那个基因的功能，”Collins说道。“他们的这种做事方式对于未来的发展也许是一种阻碍，而不是促进。”

虽然许多有关DNA短片段的专利被驳回了，但是编码完整人类基因的序列的专利仍然有效。自1990年起，科学家们获得的人类基因专利估计有2000个。对于研究者、公司，以及临床医生来说，要在这样一番景象中找到一条出路那是相当的棘手。有一些专利所有人从来没有实施对其专利的声明或者向多个公司授予专利许可。例如，Collins和他的同事们在1989年就对他们的CFTR基因（囊胞性纤维症基因）专利进行了非独占性授权，从而其他的研究者可以据此开发他们自己的测试。结果，目前在美国至少有60个实验室在使用这个基因。但是其他的专利所有者，比如Myriad公司将他们的暂时垄断的效果发挥到了极致。

Myriad公司在1998年一拿到 BRCA1和BRCA2两个基因的专利就立刻给美国那些正在分析这两个基因的医院、小公司发去了禁止通知函。Myriad公司自己开发了一种诊断测试技术，命名为BRACAnalysis，对BRCA1和BRCA2进行测试。他们想要利用专利来确保他们的测试技术的排他性。通常，专利持有公司会放过科研人员。但是，当大学附属医院的医学遗传学家在研究中对参与者的基因进行测序时，他们还是带走了诸如Myriad这类公司的潜在客户。

阿尔伯特·爱因斯坦医学院的医学遗传学家Harry Ostrer收到了Myriad的邮件。当时，他正在对犹太妇女BRCA1 和BRCA2基因上的三个常见突变进行检测，希望能够找到一种有效的检测这些突变的方法。此前，研究人员报道称50个德系犹太妇女中就有一个会携带一个这样的突变，这是普通人群的5倍。与其他研究人员对Myriad通知函的重视态度不一样，Ostrer继续着他的研究。“那是一封烦人的邮件，我没理它，”他说。“但是我知道Myriad在盯着我。”

多年以来，Ostrer和其他一些人一直在批评Myriad这类公司的商业行为。2009年，他和几十个医生、患者以及遗传学家作为原告，由美国民权联盟和公共专利基金会代理对Myriad公司提起了诉讼。研究人员希望消除基因组相关专利的法律风险，以便他们能够有效研究和检测患者基因组中数千个疾病相关突变。

“人类基因组中大约有20%被申请了专利，”美国北加州大学遗传学家James Evans说。“如果这些基因专利被实施，它将给人类医疗的潜在发展带来寒蝉效应(chilling effect)”

不确定性阻碍研究发展

与遗传学家在1990年代的预期相比，遗传诊断测试现在已经变得更加复杂了。当时，遗传学家们认为各种遗传性疾病是由少许几个突变造成的。而实际上，那是由大量可产生不同影响的突变共同造成的。为了了解这些突变可带来多大的风险，遗传学家们需要尽可能多地分析DNA序列。这种研究正在进行，而且大多数是由产业界完成的。以BRCA1基因为例，研究人员最初发现的突变以一种显著的方式使女性具有乳腺癌易感性，但是同时还存在着一些其他的，不常见的突变。Myriad公司的数据库现在涵盖了自100多万女性收集而来的序列，使得他们在预测这些突变所带来的风险方面占据优势。

多年来，Myriad一直在更新他们对那些不常见突变的预测。但是由于他们的数据库是私有的，研究人员只能对Myriad对某些突变观点的改变进行猜测。有的时候，Myriad的评估会与研究人员基于实验室研究以及较小的共享数据而得到的结果不同。杜克大学基因组伦理、法律与政策专家Robert Cook-Deegan表示，许多的科学家只好低调行事，而不是去与Myriad探讨数据以澄清差异。科学家的这种畏惧心理可能并不完全合理，因为有相当数量进行BRCA1和BRCA2学术研究的研究者并没有受到Myriad的威胁——但是那种顾虑确实扼杀了学术的话语权。“研究人员的确不信任Myriad，”Cook-Deegan说，“去问Myriad你现在正在做的事情是否可行简直就是自投罗网。”

Myriad的一位发言人表示，考虑到有些医生可能会基于Myriad的数据而做出错误的预测，他们在2004年停止了向研究者共享数据库。但是Cook-Deegan怀疑这个决定部分程度是基于他们的数据库在专利过期后可能给他们带来的竞争优势而做出的。

更重要的是，遗传学家担心基因专利会组织新的DNA技术转化为临床应用。凭借先进的测序技术，遗传学家现在可以以低于BRACAnalysis测试的价格—大约3500美元—在40个基因中寻找与癌症相关的突变。2000美元则可以让研究者完成外显子测序。或者以两倍于BRACAnalysis测试的价格，即可完成一个人类基因组中所有22000个基因的测序。但是由于担心专利侵权，这些测试通常不会显示与BRCA1、BRCA2，以及其他已申请专利的疾病相关专利的信息。而医生们就不得不到各个不同的供应商那里去做检测，尽管以目前的技术已经可以一次性完成了。扩大授权可能可以解决这个问题，但是这会显著提高医生的成本。

Collins说，“目前，人们不向专利所有人支付授权费用就对他们的全基因组或者外显子进行测序是否存在法律风险还存在许多的不确定性。如果我们最终能够以不到1000美元的价格完成基因组测序而专利费却要5000美元，那显然并不行。”

据Myriad发言人表示，基因组和外显子测序并不违反Myriad的基因专利要求。一些专利法律师对此也表示认同。但是一些商业公司仍然很谨慎。例如Ambry Genetics公司由于担心专利侵权，在他们癌症筛查表中就不包含BRCA1和BRCA2。Ambry Genetics公司的CEO Charles Dunlop说：“我可没有一大群律师来打专利官司。”如果Myriad的专利在4月份被否决，Dunlop说他会立刻在他的检测单中加上这两个基因。

Dunlop说：“这些专利让人感到惊讶，凭什么某些人因为做了点事情就可以劫持所有的美国人。他们凭什么不让我们把事情做的更好？”

专利要为人民服务？

Hans Sauer是生物技术工业组织的支持产权律师。他表示，专利的价值远大于其代价。同时，他还表示，基因专利并没有阻碍创新，因为现代测序方法并没有侵犯基因专利，而那些公司也不会去起诉研究者。“总而言之，你需要问问，这种不方便值得吗？改变专利法我们需要付出什么样的代价？”换句话说，没有基因专利，基于基因的疗法就能成为现实了吗？

20年前，支持基因专利的遗传学家希望他们能推动药物研发。他们期待基因疗法通过替换缺陷基因或者抵消缺陷基因的影响来减少缺陷基因带来的伤害。实现这个愿望的代价是昂贵的。Sauer说，开发一个疗法并在临床中开展实验需要花费大约10亿美元的成本，成本如此巨大，通过基因专利获取利润对投资者来说可能是至关重要的。

然而，到目前为止基因治疗尚未见成效，而遗传测试却蓬勃发展。这类测试并不需要高昂的先期投入。Tavtigian估计Myriad公司在BRACAnalysis的早期研发以及最初的市场推广方面花费了大约1000至4000万美元。而仅在过去3年，BRACAnalysis作为Myriad的主要产品就为公司带了超过10亿美元的年收入。

如果没有专利，则不会出现这种情况。Collins说，多个实验室的竞争可以带来更加质高价廉的检测产品。更重要的是，不会有哪一个实验室会独享某个基因的全部数据。他对他的CFTR 基因专利的广泛授权就是这一事实的强有力证据。不过，Collins表示，如果时间能够倒流，他会试图阻止他的同时对这个基因申请专利。

Tavtigian帮助Myriad保护了这些专利，他现在是犹他大学的一位分子遗传学家。他在知识产权上的立场现在也发生了改变。“在1990年代，专利在刺激诊断技术发展方面可能是起到了作用，但是现在技术的发展已经让我们可以以接近BRCA1和BRCA2测试价格的成本来评估一个人的基因组了。”他说，“现在，这些专利挡在了个性化医学发展的道路上。”

到4月份，美国公民自由联盟的律师将要求最高法院判定人类基因组相关专利无效。他们的这个案例的中心论点就是：自然的产物是不可取得专利的，因此公民自由联盟将需要证明DNA就是自然的产物。而Myriad的代理律师则认为研究对DNA进行测序使其发生了变化。Myriad在去年8月的诉讼中获得了胜利。

文字的定义可能会决定这个案子的结果，但是争论的核心则在于基因专利是否正在阻碍个性化医学在临床中发挥其潜力—这正是人类基因组计划启动时的愿望之一。最高法院的裁定可能改变这一愿望，也可能不会。

不管结果如何，有关基因专利的争论还会继续。美国密歇根大学遗传与生物技术专利政策专家hobita Parthasarathy说：“关于美国专利系统是否为公共利益服务的担忧越来越多。这可能需要时间，但我认为这种呼吁最终会带来政策的变化。”

原文：http://www.pbs.org/wgbh/nova/next/body/gene-patents-and-personalized-medicine/

来源：生物探索