两篇Science聚焦衰老相关蛋白酶

本期Science杂志发表了两项研究，研究人员分别获得了两种蛋白酶的三维晶体结构，人类ZMPSTE24及其酵母类似物Ste24p。这两项结构研究，将帮助人们更好的理解这类蛋白酶的功能，并由此解析它们与衰老的关系。

若核纤层蛋白lamin A或金属蛋白酶ZMPSTE24的编码基因发生了突变，就会引发严重的早老病HGPS和一些相关疾病，如限制性皮肤病RD和MAD-B（mandibuloacral dysplasia）。患有HGPS的儿童会加速衰老，其症状包括生长迟缓、脱发、关节病、脂肪营养不良和心血管疾病等，患儿往往会在青少年时期死亡。这些早衰疾病被认为是由lamin A的持续法尼基化和甲基化引起的。

本期Science杂志发表了两项研究，研究人员分别获得了两种蛋白酶的三维晶体结构，人类ZMPSTE24及其酵母类似物Ste24p。这两种蛋白酶对lamin A和酵母交配信息素a-factor的成熟过程，具有关键作用。这两项结构研究，将帮助人们更好的理解这类蛋白酶的功能，并由此解析它们与衰老的关系。

ZMPSTE24的底物lamin A，负责维持细胞核的结构完整性。prelamin A是lamin A的前体，其C端末尾具有一个CAAX结构。prelamin A与其他CAAX蛋白类似，都会经历三次翻译后修饰。不过除此之外，prelamin A的成熟还要经历二次剪切，而这两次剪切都由ZMPSTE24所介导。Quigley等人揭示了ZMPSTE24的晶体结构，人们可以在此基础上了解该蛋白酶识别剪切位点的机制，以及 lamin A的二次剪切过程。

研究人员指出，在衰老相关疾病中，lamin A的C端修饰和剪切很重要，说明金属蛋白酶在人类的正常衰老过程中具有关键作用。因此，有必要确保新蛋白酶抑制剂及其他药物，不会经脱靶效应影响了ZMPSTE24的功能。目前已经有体外研究显示，一些HIV蛋白酶抑制剂干扰了ZMPSTE24，由此导致了HIV治疗中的副作用。

此外，研究人员还发现，人类ZMPSTE24和酵母Ste24p的结构中，存在大量膜包围的空腔，可以作为酶促反应的场所。据Pryor等人估计，这种空腔足以容纳约450个水分子或者一个约10 kD的蛋白。研究人员还在结构研究的基础上，阐明了MAD-B和RD致病突变阻断蛋白酶活性的机制。

ZMPSTE24/Ste24p的晶体结构，为其底物的二次剪切机制提供了线索。人们曾经认为，ZMPSTE24/Ste24p在一次剪切后，可能先释放底物，等甲基化之后再与底物结合。但研究显示，这是一个持续的过程，底物从未完全离开。第一次剪切后，底物在酶中移动，伸出一部分进行甲基化，然后再缩回来进行最后的剪切。

研究人员指出，确定ZMPSTE24的作用机制，将为相关治疗药物的开发带来重要启示，帮助人们避免阻断关键蛋白酶的功能。此外，这些知识将会扩展我们对早老病以及正常生理性衰老的理解。

原文链接：

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The Structural Basis of ZMPSTE24-Dependent LaminopathiesStructure of the Integral Membrane Protein CAAX Protease Ste24p

来源：生物通