Cell 头条：肿瘤坏死因子的新作用

在全球范围内，每年有140万人的生命被结核病夺走。而来自原卫生部的调查也显示，我国有近一半人口已感染结核菌，活动性肺结核患者达500万，在全球22个结核病高负担国家中位列第二。世界卫生组织指出，结核病防治仍是全球面临的重要公共卫生问题。

近期一组研究人员针对肺结核发病机理中一个令人费解的问题展开了研究，指出了肿瘤坏死因子TNF具有双重作用，能介导结核病的抗性和易感性两个方面，这表明通过TNF-α，也许能研发出治疗结核病的新方法。这一研究成果公布在Cell杂志上。

1975年，Carswell等发现经卡介苗注射或细菌内毒素感染的小鼠血清中含有一种可引起荷瘤动物的肿瘤组织出血坏死的物质，该物质对体外培养的多种肿瘤细胞株具有细胞毒作用，但对正常细胞无杀伤作用，并将这种物质命名为肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor，TNF）。20世纪90年代末在欧美重新确认了TNF-α抗肿瘤的重要地位，掀起了TNF-α在肿瘤研究和肿瘤治疗中的新篇章。

时间进入21世纪，有关TNF的研究逐渐得到了深入，科学家们发现这种与癌症有关的作用因子也是防治结核病的一个关键宿主元件，但是其表达量过多也会造成斑马鱼与人类的结核病发病率升高。这其中到底是什么原因呢？

在这篇文章中，研究人员展开了深入研究，他们以斑马鱼作为研究模型，发现如果TNF表达过高，在一开始会导致巨噬细胞捕捉结核病细菌，但之后又会“反目成仇”，令这些巨噬细胞死亡，释放分子信号。其中扮演关键作用的是巨噬细胞内线粒体的活性氧簇（reactive oxygen species,ROS），需氧细胞在代谢过程中会产生一系列活性氧簇，之前的研究表明中、高浓度的ROS 通过细胞氧化应激反应诱导细胞凋亡甚至导致其坏死，但是随着研究的深入，科学家们发现ROS可双向调控某些肿瘤细胞的凋亡和增殖，并发现了自由基与细胞信号转导之间的内在关联。

研究人员发现TNF能诱导线粒体产生ROS，从而导致了氧化应激性的细胞损伤。最开始低浓度的ROS可能是有益的，能促进巨噬细胞破坏病原体，然而随着ROS含量增加，就会导致细胞受损。

通过深入分析，研究人员解析了这个过程：ROS参与调节cyclophilin D信号通路，以及神经酰胺生成过程，来调节细胞的死亡。

而且研究也表明，能抑制cyclophilin D信号通路的药物——alisporivir，以及能令酸性鞘磷脂酶失活的药物——地昔帕明（desipramine）都能逆转斑马鱼TNF过量导致的对结核病细菌的易感性。这表明这些口服性药物也许能用于治疗结核病，和其它TNF介导的疾病。

原文链接：

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Radical Host-Specific Therapies for TB

Although proinflammatory cytokines such as TNF are critical for containment of tuberculosis, they can also exacerbate disease when produced at high levels. In this issue of Cell, Roca and Ramakrishnan demonstrate that high TNF production induces reactive oxygen species in infected macrophages, ultimately leading to macrophage necrosis and bacterial dissemination.

TNF Dually Mediates Resistance and Susceptibility to Mycobacteria via Mitochondrial Reactive Oxygen Species


来源：生物通