测序技术：帮助发现脑肿瘤的药物靶点

来自华盛顿大学癌症基因组计划的研究员们发现了引起一半以上儿童患脑肿瘤的新的基因突变，这种基因突变也引起了儿童高的死亡率。同时研究人员正在开发可以抑制该突变的药物。

这项研究主要针对一种家族性的脑部肿瘤——低级的神经胶质瘤（LGGs）。在美国大约每年有700个儿童患这种疾病，这种肿瘤最常生长在儿童的脑和脊髓。然而患者无法进行手术将肿瘤摘除，因此仍然无法很好的进行治疗。全国范围内，靠手术治愈的仅占三分之一的患者。

研究人员使用全基因组测序技术，发现了两个基因的遗传学变化，这种变化仅仅发生在LGG的一种亚型中，称为弥漫性的LGG。这种亚型无法通过手术治愈因为这种肿瘤细胞侵入了健康的脑组织。总之，在这项研究中发现，这两种基因的遗传学变化占据了53%的弥漫性的LGG患者。研究人员证明了其中一种突变，先前并不认为与脑肿瘤的发生有关，当把这种突变肿瘤引入小鼠的大脑时，引起了肿瘤的发生。

David Ellison表示：“这种亚型的低级胶质瘤是一个令人讨厌的慢性疾病，然而这项研究之前，对于这种肿瘤的基因变化，我们几乎一无所知。”

儿童的癌症基因组计划使用下一代全基因组测序计划来确定正常的儿童及患有癌症的儿童的基因组，并帮助青少年发现罕见及难以治疗的癌症的基因变化。科学家们相信研究由30亿个化学碱基对构成的人类基因组的区别将为癌症的治疗提供科学的基础。

Richard K. Wilson表示：“我么惊奇的发现许多肿瘤可以追溯到单个基因的变化。”这是低级胶质瘤发展的主要的途径，并未更好的好治疗和研究提供了新的线索。”

这项研究对39对肿瘤及正常组织的样本进行了基因组的测序，这些样本来38个儿童及青少年，这些儿童和青少年患有不同亚型的LGG以及与低级神经胶质瘤（LGGNTs）相关的肿瘤。尽管许多癌症的发展都伴随着多种基因的突变，但是在39个肿瘤样本中发现单个基因的变化占62%。

先前的研究证明LGGs与MAPK/ERK信号通路的异常激活有关。这条信号通路涉及到调节细胞的分裂及另外的过程，然而在癌症中，这条信号通路被打断了。直到现在，一些LGG及LGGNT亚型的肿瘤中这条信号通路所涉及的基因的变化仍然不清楚。

这项研究发现与激活这条信号通路有关的一个关键的物质是FGFR1基因，研究人员第一次在脑肿瘤中发现了这个区域。这个区域称为酪氨酸激酶结构域。它的功能是开启和关闭一些细胞内的信号通路，包括MAPK/ERK信号通路。研究者表明可以使用实验性的药物作用于细胞的FGFR1酪氨酸激酶的结构域从而阻止信号通路的激活。Ellison表示：“这项发现对无法进行手术移除的患者提供了潜在的治疗机会。”

研究人员也发现异常的FGFR1在缺乏抑癌基因Trp53的小鼠上能引起小鼠严重的脑胶质瘤的发生。

全基因组测序发现了MYB及MYBL1基因的重排在弥漫性LGGs中。这些新的异常的发现与MAPK/ERK信号通路的激活有关。

研究人员在另外100个LGGs和LGGNTs上发现了相同的FGFR1及MYB和MYBL1的突变。总之，MYB的突变发生在25%的弥漫性的LGGs患者中，24%的患者中FGFR1发生了变化。研究中发现其它的突变仅仅发生在少数肿瘤中。影响的基因包括BRAF,RAF1，H3F3A,ATRX,EP300,,WHSC1及CHD2.

Ellison表示：“儿童的基因组计划提供了一个非同寻常的机会来看疾病的基因组蓝图。我们现在认为90%多的低级胶质瘤都有遗传的错误。FGFR1及MYB扮演了一个重要的角色在儿童弥漫性LGG,同时这些突变也作为儿童及成年人区分脑肿瘤亚型的标志。”

原文链接

---

Whole-genome sequencing identifies genetic alterations in pediatric low-grade gliomas

The most common pediatric brain tumors are low-grade gliomas (LGGs). We used whole-genome sequencing to identify multiple new genetic alterations involving BRAF, RAF1, FGFR1, MYB, MYBL1 and genes with histone-related functions, including H3F3A and ATRX, in 39 LGGs and low-grade glioneuronal tumors (LGGNTs). Only a single non-silent somatic alteration was detected in 24 of 39 (62%) tumors. Intragenic duplications of the portion of FGFR1 encoding the tyrosine kinase domain (TKD) and rearrangements of MYB were recurrent and mutually exclusive in 53% of grade II diffuse LGGs. Transplantation of Trp53-null neonatal astrocytes expressing FGFR1 with the duplication involving the TKD into the brains of nude mice generated high-grade astrocytomas with short latency and 100% penetrance. FGFR1 with the duplication induced FGFR1 autophosphorylation and upregulation of the MAPK/ERK and PI3K pathways, which could be blocked by specific inhibitors. Focusing on the therapeutically challenging diffuse LGGs, our study of 151 tumors has discovered genetic alterations and potential therapeutic targets across the entire range of pediatric LGGs and LGGNTs.


来源：测序中国