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腾讯登录诊断新案例：父亲用测序技术查明女儿罕见疾病致病基因
| 导读 |
临床遗传学家Hugh Rienhoff称，9岁大的女儿Bea性格暴躁行为放肆，从生理上看其眼距过宽和上颚后部组织分裂，这些特征据估计很可能是遗传疾病。Bea因无法承担肌肉重量而佩戴支架以支撑纤细的大腿，令Rienhoff忧虑的是，目前健康状况良好的她可能面临严重的心脏疾病。
为了查明女儿的病情，生物技术企业家Rienhoff多年来一直四处求医... |
临床遗传学家Hugh Rienhoff称，9岁大的女儿Bea性格暴躁行为放肆，从生理上看其眼距过宽和上颚后部组织分裂，这些特征据估计很可能是遗传疾病。Bea因无法承担肌肉重量而佩戴支架以支撑纤细的大腿，令Rienhoff忧虑的是，目前健康状况良好的她可能面临严重的心脏疾病。
为了查明女儿的病情，生物技术企业家Rienhoff多年来一直四处求医却无果，最终他选择购买仪器自己研究女儿的遗传基因，并成为“亲自去做”生物研究的楷模以及用DNA技术诊断罕见疾病的开拓者。（Nature 449, 773–776; 2007）。
Gary Schroth是位于加利福尼亚州圣迭戈的Illumina公司的研发总监，帮助Gary Schroth从基因序列中查找致病线索。他说：“对于个人而言，基因组学提供的信息最多也是查找孩子的致病基因。”
近10年来，Rienhoff 通过测序家庭所有成员的部分基因组发现了致病基因——转化生长因子-β3（TGF-β3），其所在的通路控制着胚胎发育、细胞分化和细胞凋亡，而参与该通路的相关基因发生突变后会引起马凡氏综合症和Loeys–Dietz综合症（这两种疾病的症状与Bea的类似）。一篇发表在《美国医学遗传学》（American Journal of Medical Genetics）的论文称，TGF-β3突变或引起Bea的临床表现，而之前并没有将其关联到任何疾病。
翰斯•霍普金斯大学医学院（Rienhoff在此进修遗传学家）的临床医生Hal Dietz在2005年以共同研究者的身份发现了Loeys–Dietz综合症，他认为，TGF-β3途径与疾病的关联是站得住脚的早期假说，因此并不惊讶于该途径中致病基因的发现。
Bea求医的经历
Rienhoff拜访了许多医学专家（如Dietz）以查明病因，曾在2005年将Bea送往约翰霍普金斯医学院就诊被断定为马凡氏综合症，该疾病类似于由TGF-β受体基因突变所致的Loeys–Dietz综合症（患者平均寿命为26岁，容易患上恶化的心血管并发症），但是医生对已知的致病基因进行测序并未发现突变基因。
2008年，Illumina公司首席执行官Jay Flatley为Rienhoff提供了一次测序Bea和家庭其他成员（父母和两个兄弟）转录组的机会。经过遗传数据分析后，Rienhoff和合作者发现Bea继承了父母有缺陷的CPNE1拷贝，这似乎是致病元凶。
但是问题依然存在，CPNE1基因并没有明显关联到Bea疾病。对可用的公开基因组数据库研究后发现CPNE1基因的突变频率约是一千分之一，这意味着更多的人会患上和Bea一样的病，而事实并非如此。
2009年，Rienhoff带着不满意的答案重回Illumina公司寻求更多帮助，对此该公司开发出外显子组测序技术，用Rienhoff家庭作为测试组并最终发现TGF-β3出现单拷贝突变。在蛙卵细胞培养试验中，TGF-β3缺陷基因生产一种降低TGF-β3途径的无用蛋白，该机制将导致马凡氏综合症和Loeys–Dietz综合症的出现。
原文链接：
TGFB3 displays parent-of-origin effects among central Europeans with nonsyndromic cleft lip and palate
Mice with a deletion of Tgf-beta3 (-/-) and association studies in humans of different ethnicities support the involvement of TGFB3 in the etiology of orofacial clefts. In this study, we investigated the relevance of TGFB3 in the development of cleft lip and palate (CL/P) among 204 triads of central European origin. Transmission-disequilibrium test (TDT) analysis revealed no significant transmission distortions for each marker alone, and none for any possible haplotypes. However, we found strong evidence for parent-of-origin effects, with lower risk of maternal transmission compared with paternal transmission [I (M) = 0.38; confidence interval (CI): 0.17-0.86] of the risk allele T to an affected offspring at marker rs2300607. This is also expressed in an increased risk of heterozygous children having the T allele inherited from the father (R (P) = 3.47; CI: 1.32-9.11). Our data support the involvement of TGFB3 in the development of oral clefts in patients of central European origin.
来源：生物探索
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