在一个不幸的家族中，寻找心脏病的基因线索

早期心脏病一直困扰着里克·德尔松特罗(Rick Del Sontro)的家族。他每次出去跑步时，都担心自己的心脏会出事。因此，他想尽一切办法，想要让自己避免这场厄运。他保持着清瘦的体型，远离红肉，摒弃香烟并进行高强度的锻炼，甚至可以完成铁人三项。

“我一直怀有这样的期望：如果只做正确的事，食用正确的食物，就可以保持健康，”德尔松特罗先生如是说。他的胆固醇和血压水平一直很低，这让他十分欣慰。

然而，当他年仅47岁的姐姐被查出患有晚期心脏病后，时年43岁、在自助寄存公司Zippy Shell任总裁的德尔松特罗去拜访了心脏病专家。

动脉X射线检查结果揭示了他心脏的真实情况。像他的外祖父、母亲、四个兄弟和两个姐妹一样，他也患有心脏病。（他的一个兄弟迈克尔[Michael]则尚未收到该疾病的诊断。）

如今，他和他的大家族加入了一项特别的联邦研究项目。该项目试图利用基因测序手段，寻找除高血脂、高血压、吸烟和糖尿病等常见因素外，还有哪些因素可增加心脏病风险。

该研究旨在尝试通过遗传学来解释为何某些看似健康的人也会心肌梗死发作。人们期望，像德尔松特罗家这样的家族可作为解读心脏病的罗塞塔石碑——认识这些家族中强烈的动脉堵塞倾向，或许可以揭示在数以百万计的其他人体内，造成同样倾向的神秘力量。

“我们并不清楚有多少条途径可能导致心脏病，”德尔松特罗先生参与的研究领导者莱斯利·比泽克(Leslie Biesecker)博士说，“而遗传学的力量，正在于它可尝试剖析这一问题。”

研究人员早就知道，有因心脏病早逝的家族史，可将一个人的风险增加一倍，且该作用独立于任何其他因素。在这里，家族史的定义为：父亲或兄弟在55岁之前，或母亲或姐妹在65岁之前确诊患有心脏病。

目前，科学家们正在研究德尔松特罗家各成员的基因组成，从构成人类DNA的30亿化学物质序列中搜寻具有指示意义的突变或畸变。

直到最近为止，这样的项目基本上是竹篮打水。从漫长的DNA链条上寻觅微小的畸变既昂贵又费时，对整个家族进行这项工作根本不切实际。

海量的数据分析也令人不堪重负。但近年来，研究成本已经大幅下跌，在数据分析方面也取得了进步。

“如果找到了合适的家族，可能只需一个家族就能解决问题，”在哈佛医学院(Harvard Medical School )从事遗传学和医学研究，但并未参与上述德尔松特罗家族研究的罗伯特·C·格林(Robert C. Green)博士表示。

在风险因素之外

对心血管疾病的控制是医学的众多功绩之一。在过去45年来，心脏病死亡率一直稳步下降。与20世纪60年代的峰值相比，约降低了60%。

但医生们依然对数十年前就已识别出的风险因素——胆固醇水平、血压、糖尿病、吸烟、肥胖和久坐不动的生活方式等十分依赖。

“在医学界，风险因素分析已经成为经典准则的一部分，”美国国家心脏、肺和血液研究所(National Heart, Lung and Blood Institute)主任加里·H·吉本斯(Gary H. Gibbons)博士说，“我们每天都使用它们。但每天仍不断有人因心肌梗死来医院就诊。”

心脏病仍是男性和女性的头号杀手。在美国，每年有近60万人死于心脏病。虽然首次心肌梗死发作的平均年龄已经稳步提升——目前达到男性66岁，女性70岁——但仍有很多人因心脏病早逝，且其中不少人并没有明显的风险因素。研究人员不禁追问：他们究竟遗漏了什么？

研究心脏病的老办法是从基础的实验室研究开始，在动物身上对假说进行测试，开发药物，然后进行人体试验。这种方法导致人们很可能在付出了高昂代价后仍然徒劳无功。现在，研究人员希望人类遗传学能派上用场。

“我们需要了解人类中的疾病生物学，”美国国立健康研究院(National Institutes of Health)前主任、赛诺菲(Sanofi)公司全球研发部的现任总裁埃利亚斯·泽古尼(Elias Zerhouni)博士说，“研究工具已经齐备。”

但是，最大的挑战在于搞明白如何从根本上对心脏病加以预防。这正是德尔松特罗家族的用武之地。

一个家族的恐怖机密

德尔松特罗先生一直或多或少地否认他的家族存在心脏病问题，直到他的姐妹之一罗宾·阿什伍德(Robin Ashwood)发现自己患有心脏病。那是大约六年前的一个周六的上午，她正在跑步机上跑步，突然感到胳膊酸痛，就好像刚刚做完艰苦的举重锻炼似的。她马上停止了锻炼，疼痛也随之消失。

但到了那天晚些时候，在她与妹妹蒂娜·德尔松特罗(Tina Del Sontro)一起购物时，疼痛再度袭来。德尔松特罗女士强迫姐姐去看急诊，她这样说：“你该不会想死在山姆会员店(Sam's Club)的地板上吧？”

这家人的心脏病家族史非常可怕。他们的外祖父在35岁时遭遇了一次严重的心肌梗死。他们的母亲在55岁时开始出现重度胸痛。当她临终时，“简直像吃糖豆那样大嗑硝酸甘油药片，”德尔松特罗先生回忆道。她接受了三次心脏直视手术，69岁那年死在了手术台上。

就这样，阿什伍德女士前往附近的急诊室就诊。检查发现，她的血压有所升高，她说，这把她吓坏了。但随后的心电图检查结果正常。医生告诉她，她没事。

但她想起她母亲的心电图也一直都很正常，最后却死于心脏病。

第二天，她拨通了自己的心脏病专科医生电话。“可他泼了我一头冷水，”她说，“他说这可能是胃有毛病。”

这并没有打消她的恐惧。她开始给心脏病专家们打电话，并提出，如果哪位医生愿意看看她的病历和家族史，她愿意支付咨询费用。

那时，阿什伍德女士住在佛罗里达州的彭萨科拉市，当地的莱斯利·R·弗莱舍(Leslie R. Fleischer)博士接待了她。他将一根导管从她的腹股沟处穿入，沿着血管抵达心脏，将染料注入冠状动脉，使其能够在X射线影像中显像。他发现，她存在广泛的心脏病。其中一条冠状动脉几乎完全堵塞，其他冠脉也出现了部分堵塞。

“我从业已经40年，”弗莱舍博士说，“所以，我并不感到惊讶。我只是难过。”

他在一条堵塞程度达90%的动脉中安置了支架（一种小型金属丝笼），并警告阿什伍德女士：她的兄弟姐妹都应该接受这种测试。

蒂娜·德尔松特罗率先接受了提议。她当时只有38岁，但检查表明她也患有心脏病。她的医生告诉她，将来她会发生心肌梗死：“这不是会不会发病的问题——而是将在何时发病。”

于是，里克跑去看全科医生。这名医生声称他完全可以高枕无忧。

其后，他的弟弟，时年37岁的彼得(Peter)在拜访心脏病专家数日后接受了紧急心脏双搭桥手术。

里克动摇了，他决定也去听听心脏病专家的意见。美国马里兰州切维蔡斯市的爱德华·博度里安(Edward Bodurian)博士建议他先通过心脏扫描来检查是否存在动脉钙化——堵塞的一种标志。扫描显示出了潜在的问题，因此博度里安博士对他进行了导管测试，即检出阿什伍德女士病情的同一种测试。结果令人沮丧：他的动脉也存在着堵塞。

大多数人在接受该测试后都可以很快离开医院。医生们会在受检者腹股沟插入导管处塞一个栓子来止血。但德尔松特罗先生的体脂肪过少，栓子无法固定在原位。所以他不得不在市郊医院平躺数个小时。碰巧，这家医院与美国国立卫生研究院只有一街之隔。

正当德尔松特罗先生仰卧静待时，一个他始终不知其名的陌生人来访，并告诉他，国立卫生研究院正着手进行的一项研究“可能与你有关”。该研究由比泽克博士领导，致力于探索心脏病的新病因。

这次偶然的相遇使德尔松特罗家族加入了这项研究。

比泽克博士承认，他们无法保证一定能成功。他和同事们知道，德尔松特罗家族的基因突变必定十分罕见。否则，很多人都将在无明显风险因素的情况下发生早期心脏疾病。为了将研究重点始终集中于真正罕见的基因突变上，研究人员排除了德尔松特罗家族成员与至少3%的其他研究参与者共有的基因突变。比泽克博士表示，仅靠这一策略就排除了绝大多数的候选基因。

研究人员目前正在其余基因中寻找罪魁祸首，这一过程可能需要数年时间。变异也可能存在于人们知之甚少的DNA区域——这些区域本身并不是基因，但可以控制基因。对这些控制区及其功能的无知很可能使之前的工作全部白费。因此，研究人员寄期望于德尔松特罗家族的心脏病是由一个突变基因造成。

“我们的主要任务是找到这个基因，”比泽克博士说。

德尔松特罗先生很清楚自己发生心脏病的原因仍是一个谜，但他担心要是没有健康的饮食和锻炼，他的病情可能会进一步恶化。

于是，最近的一个寒冷的早晨，他在拂晓就前往健身房。他用哑铃和杠铃练习举重，并快速地轮流进行各种锻炼。45分钟后，他完成了预定的锻炼方案，大汗淋漓。

德尔松特罗的病给他和他的整个家庭都蒙上了阴影。近期的一个晚上，我们在他们位于华盛顿乔治城附近的黄砖排屋共进晚餐。他的妻子普拉(Pura)坦承她十分担忧，但她补充道：“关于这一点，我们并没有谈过太多。”晚餐是印度菜外卖——藏红花饭、印度烤鸡和茄子。身材修长苗条，举止优雅，身着紧身牛仔裤和长款米黄色毛衣的普拉进食十分节制，喝的是一罐零度可乐。而里克只喝水，而且是小口小口地分多次饮用。

他们9岁的女儿西恩纳(Siena)说她害怕自己会遗传到父亲的心脏问题。里克向她保证，在她长大之前，科学家们一定会找到治疗的方法。“真希望那不会很疼，”她对他说。

此时，她害羞的年方6岁的弟弟尼科(Nico)已经从餐桌上溜走了。（转化医学网360zhyx.com）

来源：bio360