控制基因能改变衰老吗？

     生老病死，在我们看来似乎是命中注定的，但这并没有打消一些科学家研究衰老的热情。在他们看来，一个很简单的出发点就是：同是动物，为什么有的昆虫只能活几天，猫狗能活十几年，而乌龟的寿命却能长达一两百岁？

　　“不同物种之间，最根本的区别是什么？它们的基因！所以我想，衰老的秘密也许就藏在基因里。它们里面肯定有个操纵杆一样的东西，往上调一点，就老得快，调下一点，就可以老得跟乌龟一样慢。”美国加州大学的生物学教授肯云（Cynthia Kenyon）对基因的兴趣从大学就开始了，而她最终选了一种冷门的生物来寻找答案——秀丽隐杆线虫。

　　这是一种只能活三周的小虫子，一毫米长，跟一个逗号差不多，但它们身上却有50%的基因跟我们相同。在肯云教授看来，生命周期短的生物更容易观察结果，基因也更容易控制。她尝试在线虫身上使用不同的化学物质，随机改变它们的基因，看看对其寿命有什么影响。“这需要极大的耐心，成功率也很低，所以实验室几乎找不到愿意来干活的人。”

　　耐心和勤奋带来了回报。1993年，肯云在《自然》杂志上发表了自己的发现：“通过让一种名为Daf-2的基因部分失效后，线虫的寿命能延长一倍。”而且，比起懒洋洋的普通线虫，基因改变后的线虫充满活力。后来，她又发现了另一种名为Daf-16的基因，如果同时让它也活跃起来，线虫对疾病会产生超强的抵抗力，而生命能延长到144天，相当于人类活到近500岁。

　　“这两种基因在人类体内都是存在的，Daf-2能控制胰岛素，Daf-16则能指导身体的自我修复，比如增加抗氧化物。”更令人兴奋的发现是，改变人的这两种基因的活性并不需要通过化学物质，只要节制饮食，特别是减少碳水化合物和糖类的摄取就可以达到目的。从那以后，肯云教授自己彻底戒掉了甜食，饮食上则增加了大量的蔬菜水果，并把自己的养生饮食心得发表在2003年10月的《新科学家》上。

　　衰老的开关

　　从线虫身上寻找人类的长生秘诀，多少让人觉得隔靴搔痒，直接在人身上进行临床试验不是更好吗？但做这种实验并得出结果的科学家并没有多少。原因很简单：人类从年轻到衰老要跨越几十年，等待确切结果的时间太久了，更别说其间的花费会是多么巨大。对于有实力支持这种研究的机构来说，找跟人类基因相近的生物是更实际的选择。

　　在这点上，美国威斯康星大学的两位教授魏德理（Richard Weindruch）和彭乐涛（Tomas A. Prolla）选择了恒河猴做研究对象，并且试验一做就是三十多年。他们从1989年开始，选择了76只健康的恒河猴，随机分为两组，第一组不限制饮食，第二组则严格节食，按照第一个月减少10%的摄入热量，第二个月再减少10%的摄入量来进行。恒河猴的寿命可以长达40年，所以他们投入了很大的耐心，持续观察着两组的健康状况和老化征兆。

　　十年后，第一份报告发表在了多家科学期刊上：“限制热量摄取的猴子，有超过50种引发炎症的基因表现性被下调了，并开启了部分帮助能量新陈代谢的基因表达。”

　　二十年后，又一份报告发表在2009年的《科学》期刊上：“热量控制组的猴子身体更加健康，肌肉因老化而流失的比例更低，因老化引起的病变几率降低了三倍。”

　　至于两者的寿命呢，由于美国对动物实验规定，参与试验的动物必须受到最全面的照顾，不论生病还是受伤，都得把它们治好。因此两组恒河猴都还活得好好的，很难对比寿命的长短。于是两人决定，同时在老鼠身上也进行类似的实验。

　　得益于科技的进步，老鼠实验动用了基因晶片做工具。这种指甲盖大小的晶片每片对应一只老鼠，里面含有上百万个基因数据点。“它让我们能同时观察这只老鼠体内数千个基因表达的变化，否则如此庞大的工作量是很难完成的。”魏德理解释。

　　魏德理和彭乐涛的实验引起了一些商业机构的关注，其中包括如新。如新的白理曼博士（Mark R. Bartlett， Ph.D.）认为，抗衰老并不是抹掉皱纹那么简单，而应当让人的整体维持在年轻状态。“随着年龄增长，细胞本身是会退化的。就像一所房子，住久了总要修修补补，坏了的部分要换掉。通过辨识老化后基因表达的变化，我们希望也能找到人体需要维修替换的部分，让人维持最年轻的状态。”

　　吃什么抗衰老

　　改变基因的表达方式，跟改变基因是两码事。在我们细胞的染色体中，有一条条由DNA卷成的细丝，把它们完全拉开的话，上面可以看见一节节的基因片段。人体里大概有两万五千个基因，每个都像一个食谱，指导身体合成不同的产品。每个人出生时，基因已经是固定不变的。但每个基因上都有个开关键，打开之后，它的指令才会发生作用，这就是基因表达。

　　在动物老化过程中，不断有一些基因的开关被打开，一些被关上。“比如，我们年轻时，制造胶原蛋白的基因开关是打开的，因此肌肤弹性会很好；随着年龄渐长，另一个破坏胶原蛋白的基因开关被打开了，皮肤就渐渐衰老。但整个DNA是没有改变的。”白理曼解释。

　　那么，有没有什么方法能控制这些基因的开关，把年老时变化的基因表达调回年轻状态呢？白理曼的科研中心和魏德理合作进行了一系列的老鼠实验，希望在这种基因与人极其相似的动物身上，发现年龄增长后，到底哪些基因的表达方式发生了改变。

　　与恒河猴实验不同，他们这回更感兴趣的是，有没有哪些营养物质，既可以达到热量限制摄取的长寿效果，又不用真的节食。

　　他们先将14个月到30个月（老鼠寿命通常为两三年）的老鼠分成几组，要么控制饮食热量，要么每天添加喂养低剂量（每公斤体重4.9mg）的白藜芦醇（Resveratrol，一种存在于红酒中的化合物），对比观察它们的基因表达方式。根据他们发表在2008年六月的《PloS One》期刊上的论文：“在心脏、大脑皮层、腓肠肌这三种最具代表性的生物组织上，我们辨识出了几百种随着年龄表达方式会发生变化的基因。服用白藜芦醇和控制饮食都让高龄老鼠的部分基因表达调回了年轻时的状态：它们提升了老鼠的心血管功能，预防了其他跟衰老相关的疾病。”

　　而他们在2009年11月《老化细胞（Aging Cell）》上发表论文称：“番茄红素、白藜芦醇、左旋肉碱和四甲基哌啶对于心脏的好处跟控制饮食的作用是同等的，α硫辛酸和Q10辅酶对小脑也有跟控制饮食不相上下的效果。”

　　当然，这些食物成分早就有营养学家推荐过，也有过争议，但相关研究还比较初级，充满空白。

　　正如白理曼所说，基因表达的研究开启了另一扇门，“它让我们可以更精确地分析每种食物的效果，并在科研方向走得更远。”（转化医学网360zhyx.com）

来源：南方周刊