Nat Genet：研究发现乳腺癌患者产生耐药性的分子机理

近日，美国密歇根大学综合癌症中心研究人员发现，乳腺癌患者在服用抗雌激素疗法后会发生一种突变。这一突变可以解释为什么患者往往会抵抗抗雌激素疗法。这项研究发表在Nature Genetics杂志上。这一发现源于U-M综合癌症中心一个项目MI-ONCOSEQ，该项目中，晚期癌症患者的DNA和RNA被测序，以确定可能在癌症中发挥作用的所有基因突变类型。

研究人员利用这些项目数据结果直接指导开发他们认为最好的疗法，通过详细的分析手段，研究人员可以识别少数患者之间的遗传异常。研究人员分析被分类为雌激素受体阳性的转移性乳腺癌11例患者，雌激素受体阳性乳腺癌是乳腺癌最常见的类型。

分析发现，6名患者的雌激素受体发生突变。发生突变的患者都接受一种芳香酶抑制剂药物治疗，芳香酶抑制剂是阻止雌激素生成的一类药物。

更重要的是，研究人员发现，雌激素受体基因突变在患者开始治疗前是不存在的，这意味着治疗会本身引起雌激素受体的突变。

雌激素受体突变是肿瘤逃避激素治疗的方式，当患者服用芳香化酶抑制剂时，这些突变激活雌激素受体。研究论文的主要作者Dan Robinson博士表示：突变本质上是雌激素受体的一个开关，此开关将完全阻止芳香酶抑制剂的治疗影响，防止雌激素受体信号被关闭。

在美国，今年约有40,000人将死于乳腺癌，大部分人是雌激素受体阳性患者。很长一段时间内，科学家一直试图理解人们为什么对抗激素治疗产生抗性，而这一新研究发现揭示了其中原因。

现在，研究人员可以分析这些雌激素受体是如何发挥作用的，并开始制定关闭或攻击这种突变的药物。研究人员建议可以用验血来监测病人，检测这些突变来选择合适的治疗方法。但就目前来说，还不知道雌激素受体中这些突变出现的频繁性，还没有治疗药物靶向这一突变。（转化医学网360zhyx.com）

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Activating ESR1 mutations in hormone-resistant metastatic breast cancer


Breast cancer is the most prevalent cancer in women, and over two-thirds of cases express estrogen receptor-α (ER-α, encoded by ESR1). Through a prospective clinical sequencing program for advanced cancers, we enrolled 11 patients with ER-positive metastatic breast cancer. Whole-exome and transcriptome analysis showed that six cases harbored mutations of ESR1 affecting its ligand-binding domain (LBD), all of whom had been treated with anti-estrogens and estrogen deprivation therapies. A survey of The Cancer Genome Atlas (TCGA) identified four endometrial cancers with similar mutations of ESR1. The five new LBD-localized ESR1 mutations identified here (encoding p.Leu536Gln, p.Tyr537Ser, p.Tyr537Cys, p.Tyr537Asn and p.Asp538Gly) were shown to result in constitutive activity and continued responsiveness to anti-estrogen therapies in vitro. Taken together, these studies suggest that activating mutations in ESR1 are a key mechanism in acquired endocrine resistance in breast cancer therapy.



来源：生物谷