复旦药物研发获突破 治血癌有望

经过逾4年的研究，复旦大学生物医学研究院徐彦辉课题组首次成功解析了哺乳动物骨髓造血关键蛋白TET2的三维结构，这将对血液肿瘤（即血癌、白血病）治疗性药物的开发具有重大意义。上述成果昨日（6日）已在线发表于国际顶级学术期刊《细胞》杂志上，引起世界同行广泛关注。

哺乳动物TET蛋白家族有3个成员，即TET1蛋白、TET2蛋白和TET3蛋白。TET蛋白在哺乳动物发育和骨髓造血等关键生命过程中，扮演至关重要的角色。若TET蛋白失去活性，会导致各种疾病，尤其是血癌。2009年以来，全球至少有数十家著名研究机构都在研究TET蛋白的三维结构，以求有所突破，但始终未有结果，而徐彦辉课题组的成果及时、有效地填补了这一空白。

蛋白结构影响遗传基因

据悉，人体遗传物质DNA上有一种甲基化特殊标记。一旦甲基化标记位点紊乱，就会导致如血癌等各种疾病。有趣的是，哺乳动物在发育过程中，体内会根据需要自动调节（去除或添加） DNA上的甲基化标记。科学界此前一直困扰于甲基化标记的“去除”机制。直至2009年，研究发现哺乳动物体内的TET蛋白，对甲基化标记“去除”起了关键作用。

但是相关标记，又如何被TET蛋白添加到DNA上去？四年多前，徐彦辉课题组开展了对这一热点的追踪研究，如今终于解开世界难题。他们运用X射线晶体学等研究方法，获得了TET2蛋白和DNA两者结合在一起的三维结构，结果发现TET2蛋白非常“聪明”，它能够自动识别、找到甲基化标记，并会把甲基化标记修饰过的DNA翻转到TET2蛋白的内部，并在内部铁离子等帮助下，通过氧化反应，将这些标记逐步添加到DNA甲基化标记上。

TET1成"致病帮凶"

徐彦辉表示，原来血癌患者血液中含有多种TET2蛋白突变，正是这些突变影响了TET2蛋白的活性，导致它"消极怠工"，无所作为，最终引起疾病发生。而TET2蛋白的"同胞兄弟"TET1，在急性髓细胞性白血病形成过程中过分活跃，扮演了“致病帮凶”的角色。

徐彦辉解释说，上述研究成果的重大意义在于，可以通过对TET2蛋白三维结构的分析、计算机模拟、高通量的化合物筛选等方法，找到能够激活TET2蛋白，或抑制TET1蛋白活性的相关药物，从而为人类最终战胜白血病等作出贡献。(转化医学网360zhyx.com)                                                                        

原文链接：

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Crystal Structure of TET2-DNA Complex: Insight into TET-Mediated 5mC Oxidation        
doi: 10.1016/j.cell.2013.11.020        

TET proteins oxidize 5-methylcytosine (5mC) on DNA and play important roles in various biological processes. Mutations of TET2 are frequently observed in myeloid malignance. Here, we present the crystal structure of human TET2 bound to methylated DNA at 2.02 Å resolution. The structure shows that two zinc fingers bring the Cys-rich and DSBH domains together to form a compact catalytic domain. The Cys-rich domain stabilizes the DNA above the DSBH core. TET2 specifically recognizes CpG dinucleotide and shows substrate preference for 5mC in a CpG context. 5mC is inserted into the catalytic cavity with the methyl group orientated to catalytic Fe(II) for reaction. The methyl group is not involved in TET2-DNA contacts so that the catalytic cavity allows TET2 to accommodate 5mC derivatives for further oxidation. Mutations of Fe(II)/NOG-chelating, DNA-interacting, and zinc-chelating residues are frequently observed in human cancers. Our studies provide a structural basis for understanding the mechanisms of TET-mediated 5mC oxidation.

来源：联合早报