Science：坑爹的学术造假 可能导致80万患者“遭屠杀”

      不合规的科学研究不仅会扼杀科研人员自身的职业前途，还会给整个科研单位的声誉抹上污点，可最关键的问题还不是这些，而是会让公众丧失对科学的信任。不过来自英国帝国理工学院（Imperial College London）的两名心脏病学家Darrel Francis和Graham Cole 两周前刚刚在《欧洲心脏杂志》（European Heart Journal, EHJ）上发表了一篇文章，他们在文章里宣称，在心脏研究领域里发生的不合规问题带来的危害还要更大一些。之前供职于荷兰伊拉斯姆斯大学（Erasmus MC in the Netherlands）的心脏病专家Don Poldermans现在已经身败名裂了，就是由于他的学术不端行为，可能使全欧洲80多万人失去了生命。不过这篇文章刊出之后很快就被该杂志撤稿了。

        Poldermans是一位著名的专家，他发表过300多篇论文，不过于2011年的11月被所供职的大学解聘，因为大学调查之后认为，他存在学术不端行为，比如存在数据造假等问题。Poldermans曾经担任过两个极具影响力的临床试验的负责人，这两个临床试验都是验证β受体阻断剂类药物对于（非心脏）外科手术病人是否具备保护作用。这两个临床试验的结论被欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology, ESC）采纳，收录进入了2009版的《欧洲心脏病学会指南》当中，将β受体阻断剂类药物当作手术病人的常规推荐用药（不过美国版的指南在这一点上更加谨慎一点）。Francis和Cole指出，临床实践证明，Poldermans的这个结论不仅没有挽救更多的生命，反而还危害了更多的生命。

        Francis和Cole撰写的这篇文章在EHJ的网站上只停留了不到48个小时就被删除了。据该杂志编辑，瑞士苏黎世大学（University of Zurich in Switzerland）的Thomas Lüscher介绍，这是因为该文章并没有经受同行评议。EHJ杂志也在今年1月23日正式登出了官方的撤稿声明，目前这篇文章正在接受评审。不过Cole和Francis表示，他们都是根据已经发表的数据统计得出了80万这个惊人的死亡人数数字，他们得出的结论又再次燃起了关于β受体阻断剂类药物对手术病人的心脏是否具备保护作用的争论。一些科研人员认为，Cole和Francis“发表”的这篇文章也提醒我们，某些还不太确定、甚至可能存在学术不端行为的科学研究的确有可能给临床医疗工作带来非常大的影响。“不幸的是，这正是当我们在撰写一份会影响到千千万万普通患者的临床推荐指南时，所发生的情况。” Francis这样评价道。

        不过这份临床指南的拥护者们却反驳说，80万的数字含有很大的水分。比如Lüscher就认为Francis等人忽视了指南里明确指出的注意事项。Poldermans表示他也看到了这篇指责他的文章，不过他拒绝发表评论，他还在等杂志社的评议结果和这篇文章的最终版本。Francis和Cole希望他们的文章能够在近期内重新发表。

        其实关于是否应该给患有心脏病的（非心脏）手术病人使用β受体阻断剂药物这个问题，科学家们已经争论很久了。β受体阻断剂类药物主要用于治疗高血压、心衰、偏头痛（migraine）等疾病，可以拮抗肾上腺素（adrenaline）等应激激素（stress hormones）对肌肉细胞的作用。所以有人认为给需要接受（非心脏）手术的心脏病患者使用β受体阻断剂类药物可以拮抗手术时分泌的应激激素的作用，对患者的心脏加以保护。但是使用这类药物也会加剧手术时经常出现的低血压问题。在20世纪70年代和80年代，临床医生们都认为，如果一直服用β受体阻断剂类药物的心脏病患者需要接受手术，那么应该暂时中断用药。可是到了1996年，一项小型的临床试验发现，β受体阻断剂类药物可以降低心脏病患者术后发生心梗的风险，继续使用这类药物对患者是有益的。


        于是Poldermans等人也随后启动了名为DECREASE I的临床试验项目，继续研究这个问题。他们当时一共招募了112名患者，这些志愿者全都是心脏病患者。这次临床试验的结果非常明显，在接受手术30天之前开始服用β受体阻断剂类药物的实验组中，只有3.4%的人因为心脏原因死亡，或者在术后一个月之内发生了非致命性心梗，可是对照组的死亡率却高达34%，这一结果发表在了1999年的《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine, NEJM）上。


        这项研究得出的结果使大家开始接受这样一种观点，即应该给接受高危手术的心脏病患者使用β受体阻断剂类药物。但是后面的研究却又得出了不一样的结论。2008年，另外一个名为POISE的大型临床试验的试验结果得以发表，该研究也发现在术后的1个月之内，在围手术期使用了β受体阻断剂类药物的患者情况更好，发生心梗的比例也更低，但是该研究也发现使用这类药物的患者更容易发生中风事件，而且中风后的死亡率更高。可是在POISE研究中，患者们只是在手术前的2至4个小时才开始使用β受体阻断剂类药物，Poldermans等人认为他们的用药时间太短了。而且POISE研究使用的药物也与DECREASE I研究不一样，给药的剂量也要远远高于DECREASE I研究。POISE项目的科研人员则回应称，他们这么做是想反映在实际生活中最真实的用药情况。一年之后的2009年，Poldermans又启动了DECREASE IV临床试验，该研究发现，β受体阻断剂类药物对于存在中等风险的患者有帮助。
      
        Poldermans的观点最终占据了上风。2009年，ESC一个由Poldermans担任主席的委员会发布了一份最新的临床实践指南，其中就指出，β受体阻断剂类药物对于接受高风险手术的心脏病患者具有保护作用，而且还强调“有充分的试验结果证明”，使用β受体阻断剂类药物对于中等风险的患者同样有帮助。

        可是后来在一个并不涉及β受体阻断剂类药物的研究工作中发现Poldermans存在学术不端行为，于是有人联想到与β受体阻断剂类药物有关的工作是否也存在问题。2012年，大学学术委员会提交的第二份调查报告认定，DECREASE IV项目在多个方面存在疏漏和科学不正确的问题。委员会指出，该项目所得结论的可靠性和可信程度值得推敲（不过那篇论文并没有被撤销）。据伊拉斯姆斯大学委员会的发言人介绍，预计于今年夏天结束的第3次调查还将对DECREASE I项目进行彻查。

        Francis认为，到那时，DECREASE I项目和DECREASE IV项目的结论都将不会再出现在任何一份临床指南当中。Francis等人对2013年7月发表的11项临床试验的结果进行了荟萃分析，他们发现使用了β受体阻断剂类药物的患者的死亡率提高了27%，即全欧洲估计有80万人因此而死亡。


        这篇文章也把矛头瞄准了ESC，因为他们对Poldermans事件的反应太过迟钝。Francis认为ESC应该在2011年爆出Poldermans丑闻之后的第一时间就撤销（至少应该修改）当年颁布的临床实践指南。可是ESC当时却发表了一份声明，宣称他们的临床实践指南都有非常坚实的试验数据做后盾。只是到了2013年的3月，ESC才表示会有一个专门的委员会负责对临床实践指南进行修改。到了同年的8月，ESC做了进一步的表态，他们表示不应该常规使用β受体阻断剂类药物，但是可以具体情况具体分析。该修订委员会预计在今年8月完成最后的修订工作。Lüscher在EHJ将于下周发表的社论中这样写到：“由于我们现在还不了解当年DECREASE I项目发表在NEJM上的那篇文章的可信度的真实情况，所以不便就此事发表确定的评价。”

        伊拉斯姆斯大学的生物统计学家Eric Boersma是两个DECREASE研究的合作者之一，也参与制订了当年那份临床实践指南，他认为Francis和Cole在计算患者风险时发生了运算错误。Boersma表示，POISE研究的数据有问题，因为在POISE研究中使用的β受体阻断剂药物本身就存在一定的危险。所以Boersma认为，不要使用POISE研究的数据。如果在手术开始前1周，甚至更早一些开始使用β受体阻断剂药物，不论DECREASE的结果如何，根据他自身对文献的理解，认为这样做是有好处的。

        美国纽约大学医学院（New York University School of Medicine in New York City）的心脏病专家Sripal Bangalore曾经于2008年进行过一次荟萃分析，对使用β受体阻断剂药物的作法提出过质疑，他认为解决这个问题的唯一办法就是再做一次临床试验。不过Boersma认为再做一次临床试验可不容易。Boersma和包括Poldermans在内的同事们一起尝试过开展一次大规模的临床试验，但是却找不到科研经费。因为β受体阻断剂药物已经过了专利保护期，所以制药企业对这种研究毫无兴趣。Boersma认为现在再做这种试验的难度更大，因为大量的患者都已经常规使用这类药物了，基本上很难找到没有用过药物的“阴性”志愿者。

        德国Cochrane中心（German Cochrane Center in Freiburg）的生物统计学家Gerd Antes认为，即便Francis和Cole提出的80万人这个数字有点出入，但他们还是指出了一个非常重要的问题。Antes说道：“在学术不轨事件发生后，试图消弭公众反应的力量要远远大过勇敢地站出来指出问题的力量。我自己就了解很多案例，如果多一些异议就好了。因此Francis和Cole也得到了他们应有的关注。”（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

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Suspect Drug Research Blamed for Massive Death Toll. Science 31 January 2014; DOI: 10.1126/science.343.6170.473


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来源：lifeomics