《转》访：诺禾致源李宗文 美国CLIA认证对我们的启发和提示

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  李宗文介绍：首都医科大学博士，研究方向为肿瘤基因治疗及其信号转导，在J Neurooncol，PLoS One，J Nanosci Nanotechnol等领域核心期刊发表数篇研究论文。博士毕业后加入北京诺禾致源生物信息科技有限公司，先后担任医学科技服务产品总监，销售总监等职位，现为公司副总经理，分管临床检测方向。
  引言：第三方医学实验室是美国医疗体系中重要的部分，据悉每年有近一半的临床样本是在第三方实验室里完成。同时，美国有近80%的实验室通过了CLIA认证，CLIA认证自从1992年实行来，目前全美有23.2万家实验室获得该项资质。一些新型的创新技术正是通过这样的实验室服务于临床。此次转化医学网访谈了行业专家李宗文博士，李博士目前担任北京诺禾致源生物信息科技有限公司副总经理。听听李博士对美国CLIA认证的介绍，以及他自己对自己中国相关推广模式的思考。
  转化医学网：美国CLIA实验室由哪些机构来监管？各方的监管内容有哪些？
  CLIA实验室主要有三个机构监管，分别是医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）、疾病控制和预防中心（CDC）、美国食品和药物管理局（FDA）。
  A：CMS负责所有财务管理和计划的行政管理，包括认证和收费、检查、执法、评审和国家豁免的批准、PT计划的批准，并制定规则。
  B：CDC负责指导CLIA相关研究，并为CMS提供科学及技术支持和咨询服务。
  C：FDA负责对临床实验室检测项目进行分类；管理某些诊断试剂/材料、实验室信息系统使用的某些软件；并监管体外诊断试剂盒上市。
  转化医学网：实验室通过CLIA认证后，它意味着什么？
  通过CLIA认证，意味着临床实验室试验结果的准确性、可靠性和时效性都将得到CLIA国际标准的认可，从而为其承接更多临床试验项目铺平道路。也意味着CLIA实验室能够根据市场的现实需求，可以快速的开发LDTs(lab developed test)并使之在临床上得到应用以给予临床指导。
  转化医学网：新技术通过CLIA实验室的推广，是否也存在一些问题？
  因为CLIA制度规定了临床诊断实验室操作的规范，实验结果的准确性、可靠性。但不规定实验方法的临床可用性、适用性。因而在方法的临床可行性、实用性方面可能会存在问题。虽然不需要得到FDA的批准即可在临床上应用，但是CLIA实验室能否一贯的保持其LTDs的临床可行性、时效性仍是值得商榷的事情。
  转化医学网：美国CLIA实验室是如何处理与患者、医院、保险公司、政府部门的关系呢？
  这个涉及到的方面比较多，分别来阐述：
  对于患者、医院来说，更关心的应该是检测结果是否准确，价格是否合适，以及费用是否在医保范围之内，CLIA实验室需要做的事情即是开发适应市场需求的产品，能切实满足患者需求，为患者提供优质的服务，为医院提供先进的检测手段。但是面对市场的竞争，为了市场收益及生存，CLIA实验室势必会投入大量资金进行产品的开发，保证检测的准确度及敏感度，以提升产品的竞争力。另，因为少了注册所消耗的大部分资金压力，产品在市场上获得的收益会很快的进一步投入到原产品的升级维护及下一个产品的开发上去，形成一个良性循环。
  对于保险公司来说，是否投保主要考虑的因素即是某一检测产品所带来的风险与收益之间的平衡，只有认可该产品并对其有好的预期才甘心为之买单。产品一旦得到患者、医院的认可，那么保险公司必然不会袖手旁观，肯定会想尽办法介入市场。但是，就如前文所提到的患者会考虑医保的问题，所以CLIA实验室为了提升产品的竞争力也会在保险方面投入很多的精力。
  对于美国政府来说，只要通过了CLIA实验室的认证，该实验室推出的产品能得到患者、医院、保险公司等的认可，政府并不会过多的干涉，更何况美国政府也不对CLIA实验室开发的实验的有效性提供担保。但是CLIA实验室如果希望能快速广泛推广其产品，得到FDA的认证是一个最好的途径。
  所以无论从哪个方面来看，CLIA实验室为了自身的利益，也必然会通过严格的验证过程使项目在准确性、精密度、检测敏感性、检测特异性等各方面完全达到标准，以保证检测结果的可信性。并根据市场的巨大需求，不断的快速的开发出各种新产品。
  转化医学网：CLIA认证与CAP、ISO15189相比，它的特点在哪里？
  CAP认证由美国病理医师学会颁发实验室资质证书。认可依据的标准是CAP自己制定的文件，主要参照了美国临检中心（NCCLS）的业务标准和操作指南。由于CAP的认可标准要求的技术水平不是国际性的要求，尤其是其所引用的法律基础是美国的相关法律，因此，不被世界上绝大多数的国家所采用。实验室认可相关国际组织已经要求各国认可机构使用ISO/IEC17025或15189作为对医学实验室认可的依据。ISO15189由各国的相应组织颁发证书，比如我国的CNAS。而CLIA认证由美国临床实验室委员会颁发实验室资质证书，表明该实验室符合美国联邦政府实验室修正案的相关规定，达到优质实验室标准。CLIA认证也代表了目前国际最高水平的认证标准。
  CLIA认证最独特的地方在于，实验室的LDTs项目在即使没有FDA批准的情况下也完全可以在其实验室范围内提供分子检测业务以指导临床。当然，如果外售还需要得到FDA的批准才行。而仅是得到CAP、ISO15189认证的实验室如果产品没有得到FDA的批准是完全不能在临床上应用的。
  转化医学网：一个新的LDTs项目，从研发出来到CLIA实验室推广应用，这中间需要什么样的流程？
  实验室自建项目或者“LDTs”是指在某个特定的实验室内一些新的检测项目被建立、评估和验证。这种检测只能在该实验室内使用，不能外传或者出售给其他任何实验室或者医疗保健机构，因而不需要FDA的批准，而是联邦政府通过医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）和临床实验室改进修正案（CLIA）在很大程度上地管理其开发、评估和实验室自建项目的使用。通常情况下，实验室选择开发和使用LDT是因为当前没有商业化试剂盒可用。
  由于实验室自建项目（LDTs）没有被FDA评估，实验室自建项目必须由某个实验室经过一个较为漫长的和严格的验证过程来使该新项目生效。其内部的程序可能包括大量的实验，如将新的自建项目方法的结果和已经建立完善的方法的结果相比较等。CLIA指出，实验室必须证明该LDT检测在一定的性能标准下能多大程度地完成检测。这类标准包括：准确性（检测某种物质真值的能力）、精密度（该检测结果的重复性）、检测敏感性（检测一种物质尤其是该物质处在相对较低水平下的能力）、检测特异性（能正确地检测或测量感兴趣的物质和排除其他干扰物质的能力）。
  一些州政府对于实验室自建项目有等于或者高于CLIA的验证要求。如果CMS要求州标准是比CLIA有可比性或者高于CLIA的要求，则该州就被认为是CLIA免检的且评估项目和检测系统必须符合要求。目前只有纽约州和华盛顿州是CLIA免检的。
  转化医学网：在中国推广类似于CLIA样本检测模式，你认为最大的阻力是什么？
  最大的阻力应该是缺乏可行的体制和监管机制。以无创产前为例，之前一直都处于监管的灰色地带，以至于不管是什么样的企业，不管是否有相应的资质，只要买得起测序仪都敢做无创产前。同时又由于没有统一的判断标准，同一个人在不同公司检测会得到完全不同的结果，检测价格也是有所差别，导致市场非常的混乱。所以如果推广类似于CLIA模式，首先需要CFDA、卫计委等相关部门调配各方资源出台一套切实可行的认证体制及监管机制，之后再逐渐向CLIA模式发展。
  引进CLIA模式对于国家层面来讲不是一个难事，难点在于这样一个体制的形成如何操作以及如何监管。目前大量药物的专利保护到期，国家在仿制药的申请方面面临巨大压力，在这样一个背景下去操作这样一件事情肯定是不易的。在此方面可以调用多方资源进行整合，如行业协会，遗传学会及检验学会等多个学会来参与意见提出和标准制定，政府职能部门协调实施。加速这一体制的建立，使得更多的新技术能快速的应用，同时对行业进行规范化处理，避免市场混乱的现象发生。
  其实就近几年来国家的政策变化也不难看出，国家也正在积极的调配社会资源进行医疗资源的合理优化，无论是10年12月，国家发布的《关于进一步鼓励和引导社会资本举办医疗机构的意见》还是12年3月，国务院办公厅印发《“十二五”期间深化医药卫生体制改革规划暨实施方案》以及近期卫计委发布的二级、三级综合医院医疗服务能力标准（征求意见稿），都可以看出国家对于医疗资源合理配置改革的决心，第三方医学检验所雨后春笋的般的成立会在一定程度上解决部分问题，但是新技术，新方向的应用还有更长的路要走，美国的CLIA认证可以作为一种借鉴手段，也可以根据中国实际情况进行更为合理的规划。
  转化医学网：在中国，什么样的企业有必要申报CLIA认证？认证通过后能给企业带来什么？
  技术创新型企业最有必要申报CLIA认证。
  对企业来说，认证通过后的最直接好处就是，不再需要耗时耗力的去药监局注册产品，只要通过了CLIA认证，只要能保证产品的质量，那么就可以直接应用在临床上。这样企业就可以将更多的时间精力放在新技术开发应用上面，是一个良性的循环。其次，相对于购买国外的仪器设备试剂，国内自主研发的产品成本更低，产品在市场上的竞争优势更大，也会吸引大量社会资金，提高医疗质量和效率，更有利于国内企业的发展。再次，产品成本降低，产品多样化，不仅给患者更多的选择，也会减少患者的费用，使产品应用更加大众化。
  转化医学网：结合中国当前的具体情况，在转化医学的模式上您能给些看法和建议吗？
  目前国内医学转化主要有CFDA医疗器械的监管、卫计委“个体化医学检测试点单位”、卫计委“关于基因测序的临床应用试点单位”三种模式。医疗器械在药监局注册耗时长，严重阻碍了新技术、新产品在临床上的快速推广，因此如果一个创新型企业在资本并不充足的情况下，对于新技术的推广不会首选这个模式。另外两种“试点单位”模式目前也只是处于试验阶段，对试点单位要求高，一般的单位很难入围。这也就造成了行业的发展滞后的现象，虽然在仪器技术层面中国还处于落后阶段，但在应用方向我们有实力也有能力走在世界前列，基因测序叫停前在测序领域内的检测应用就是一个很好的示范。
  如果我国能采取类似于美国的CLIA模式，不仅能够将技术产品及时的应用到临床上，给患者带来更多的选择、更多的希望，也可以抢占更多的国内及国际市场，更有利于国内企业的发展。特别是在一些狭小的领域，如单基因病检测的领域，很多单基因病的发病率很低，属于罕见病范畴，而是相应的检测服务又切实需要，但是一个产品的注册动辄百万，千万，对于一个企业来讲，产品的服务在市场上可能需要5-10年才能收回注册成本，而且罕见单基因病的临床试验也难于开展，周期过长，从临床实验到注册批复可能需要2-3年的时间，这对于一个狭小又有迫切需求的领域来讲非常不利，很可能造成领域内的医疗资源匮乏，于民于企于国都不是一件好事。因此，无论从新技术的快速惠民还是狭小领域的医疗覆盖，类似于CLIA模式的推广都十分必要，当然，有了CLIA并不是不需要FDA的注册及监管。在新模式下，如果能在实际的检测服务过程中实施注册会在更大的范围内使得新技术得到推广。
  因此，只要类似于CLIA实验室的这种模式在我国提供的服务能得到患者、医院、保险公司等认可，能经得起市场的检验，不但能使更多的新技术迅速应用到医疗服务大众，使得百姓在健康方面获得更多资源并能提升全民健康水平，降低国家的医疗投入，而且，新技术，新方向的应用势必也能带动国内GDP的增长。会形成一个多赢的局面。
  转化医学网：从企业角度出发，您希望政府在医疗产品审批和监管上采取什么样的措施？
  现阶段国内产品注册环节繁冗复杂，对于细分领域内的产品注册，最好可以建立一套既符合中国国情又符合企业快速发展的模式，依托于类似于CLIA服务的模式进行临床实验数据收集及产品CFDA注册申报。即：在服务于市场的同时进行相应的临床实验，以这种模式进行操作，不但能使更多的新技术迅速应用到医疗服务大众，而且也利于企业自身的资本良性循环。
  从监管角度讲，首先需要有一个行业内的统一标准，并分病种进行细分。如高发及罕见疾病的临床实验研发的样本要求、数量、质控标准、阳性率、室间质评符合率及检测的准确性、敏感度等一系列标准，形成严格的质量管理体系，由政府职能部门负责监管，对于合规符合标准的企业予以行业准入，对于非正规企业予以否定，避免不合规企业的恶性竞争。具体监管的标准可由行业内的专家根据具体检测疾病种类给出指导意见，行业协会以实际市场情况进行合理量化。
  结语：上周五，国家食品药品监督管理总局发布了新版医疗器械管理条例，新版管理条例将医疗器械按照风险等级进行分类管理，不再统一实行注册管理，并将二类体外诊断试剂的审批权限下放至省级部门，甚至允许一些安全性有保障的医疗器械免于进行临床实验，应该说这是一个积极信号，体现了政府对高新技术的鼓励和支持。只要技术本身能为临床带来帮助，就应该鼓励其尽早服务于患者，美国CLIA认证下的LDT项目，只是实现这一目的途径之一，但不是唯一，也不是完美无缺的方式（要不然FDA也不会一直声讨对LDT的监管）。这是一个必然趋势，什么时候全面覆盖我想只是时间问题，而在此之前我们要做好各方面的准备。
  《转》访是转化医学网的品牌专访栏目，是业内专家、大佬、知名企业智慧交流碰撞的平台，也是促进行业健康发展的重要力量，《转》访致力于打造转化医学领域最知名的专家访谈栏目。