当粪便成为最佳药剂——《美国大西洋月刊》

  2011年，在一位家族朋友感染超级细菌艰难梭状芽胞肝菌（clostridium difficile，简称C.diff) 时，马克·史密斯还是麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology） 的一名微生物学研究生。C.diff可以导致患者严重腹泻、残疾和影响不良，每年约有1.4万美国人因此丧生。2012年，史密斯的朋友在注射了7次万古霉素抗生素后，病情依旧不见好转。随后，这位患者在他们的公寓里接受了室友DIY的粪便移植，使用的灌肠工具无需药方便可在柜台买到。几天后，史密斯的这位朋友便痊愈了，但“整个事情实在太不可思议了，我们压根儿不知道粪便移植居然可以奏效，”史密斯说道。
  所谓粪便移植，是指将健康人粪便中的功能菌群，移植到患者胃肠道内。这一治疗方法早在1958年的一起公开病例中便有所报道。但在过去几年，科学家们愈加肯定粪便移植可以治疗当时约90%的C.diff传染病。《新英格兰医学杂志》（the New England Journal of Medicine）于2013年发布了一项随机对照试验。该试验表明，粪便移植手术比抗生素更管用——而且研究人员已经停止了早期研究，并称，如果再不给对照小组进行粪便移植手术，那就是违反职业道德。
  在接受粪便移植后的两三天内，大部分患者的“症状都缓解了……他们重新过上了正常生活，”弗吉尼亚联邦大学（Virginia Commonwealth University）的传染病专家迈克尔·埃蒙德（Michael Edmond)说道。粪便移植近乎于一种奇迹般的疗法。
  然而事实证明，粪便移植这一做法是相当有挑战性的。就在2013年，马萨诸塞州雷希诊所（Lahey Clinic）的胃肠病学家埃米·巴托（Amy Barto）曾说道，患者必须找到自己的粪便捐赠人，诊所还需要对这些人进行单个筛选。在手术当天，捐赠人必须提供新鲜粪便样本，巴托说她还要亲自使用搅拌器将样本与目标粪便混合在一起，然后移植到患者的结肠。“患者在寻找捐赠人时很难为情、很有压力，且筛选捐赠人也很耗钱，”她说。“我用搅拌器做了大约100个手术，手术并不高效。”
  2013年，史密斯（Smith）和大学朋友詹姆斯·博格斯（James Burgess）决定建立非营利性粪便银行，向医生和医院提供经筛选过的冷冻样本，他们将该粪便银行称为OpenBiome。史密斯的MIT导师埃里克·艾尔姆（Eric Alm）提供了指导，并提供了实验室的一角作为场地，然后这个团队开始寻找捐赠人，主要对象是MIT和哈佛的研究员。“OpenBiome成立时，我的生活质量发上了极大变化，”巴托说。更为重要的是，手术可能性“遍地开花。”越来越多的医生愿意参与其中，患者可以更快地进行手术，障碍更少，成本更低。
  患者娜塔莉·贾米尔（Natalie Jamil)便是其中之一。25岁的贾米尔于今年4月发现她多年来的一根牙根管（root canal)受到严重感染。她的牙医拔除了那颗病牙，并在手术前后都给她注射了抗生素。一周后，贾米尔停止服药，但却开始呕吐，接着腹泻不止、抽筋、关节痛。她之前在华盛顿特区找了份秘书的工作，但却“没法重新回去工作了，我被解雇了，”贾米尔说。“最后，我没有工作，没有健康保险，还缺了颗牙齿”。
  她绝望地在网上搜索着，直到找到了Edmond。“我在两个月里瘦了超过25磅。”Jamil说道，“我已经蓄势待发了。”
  6月，Jamil接受了使用来自OpenBiome冰冻粪便的治疗。Edmond将一个管子从她的鼻孔穿入，直到小肠，然后灌入样本。“这就像灵光乍现。”她说，“第二天，我就能恢复走路了。我的胃消停了，也不拉肚子了。这就像用了魔法一样。”
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  某种程度来说，OpenBiome好比一个血库：血库也是用以收集，筛查，分发生物性物质的。尽管该小组早前就面临了各种挑战-例如，征集和招募捐献者，检测样本。只这一条，就几乎没有申请者合格的：任何人-只要得过胃肠道疾病，近期用过抗生素，或者去过任何具有水传播疾病的国家-都遭拒（甚至在他们的大便送检病原菌之前）。史密斯说：有时，回绝那些想要贡献出自己大便的MIT同事是尴尬的；可是，“说句’嘿，我也不合格呢。‘会缓和下气氛。”（史密斯的兄弟住在新加坡，自己每年都要去拜访一次。）OpenBiome检测的病原的名单是极其长：包括HIV,肝炎，梅毒这些可以通过体液传播的病毒。另外，他们还筛查各种疾病：从肥胖到代谢性综合征甚至是自体免疫性疾病-这些通常来说都是不做的检查，因为它们不具传染性，却至少可以导致肠道菌群紊乱。在血库，就没人担心：输血可能会叫病人肥胖。

  OpenBiome的粪便微生物制备是通过储备（卡洛琳·埃德尔斯坦）

  而不是为捐献者列出一份所需菌群的详单，他们可是培养了一小群坚定的支持和捐助者。这样子，用来检测的费用-大概是每人1,500美金-就可以分摊到很多病人和多次诊疗上。该模式下的捐助者是庄严承诺的。要求他们在排便一小时内送到样本，因为暴露在空气中，菌群的组成成分会快速转变。史密斯说：”有个家伙是坐波士顿T火车来的。“不过，大多数人都是住在附近的学生。当实验项目在春季时从麻省理工学院的Alm的实验室的转移到塔夫茨大学附近的一个新地点的时候，开放生物研究小组发现了一群新的努力毕业的学生们。他们那种不屈不挠的作风也意味着这群人可以让医生们放心，他们所收到的每一个人单独分类成份的粪便已经治好了大量艰难梭菌的病况，并且每个接受者都没有发生任何新的感染症状。
  "他们完成的质量真的是难以置信的高，和那些单独医生办公室里的人所做的相比，他们这群人做的那些测试项目要好很多"埃德蒙说到。埃德蒙是名最近刚加入开放生物研究小组，担任临床顾问。
  研究小组检疫所有捐赠来的样本并且在60天以后重新检测他们的病原体，因为一些新的感染，例如艾滋病毒，在进行免疫学的检查时需要花一段时间才能显示出来。另外，开放生物研究小组对每一个样本都进行了保存，以防万一在研究到一半的时候出了状况。“如果我有一个病人从现在起到未来的10年后，携带了一种我们现在还不知道的病毒，我可以利用以前的这个样本来追溯到过去以确认这个病毒是在粪便移植的时候产生出来的，还是本身样本里携带的。”埃德蒙说。我们之前不可能那么做过。
  到目前为止，OpenBiome已经为世界各地的医生和医院提供了930多例样品。Rob Knight，是科罗拉多大学波尔得分校的一名微生物专家，他告诉我：“据我所知，在国内或其他地方没有能够跟他们一样的。” 他们不仅仅让整个过程更加容易，还有可能收集到大规模的数据结果。而且他们可以向科学家们提供标准化的、具有良好表征的样本，以支持其研究。
  “他们所做的这些对于解开谜题至关重要，”knight说。科研人员对此倾注了极大的热情，他们需要准确了解治疗的流程。最近，许多患者像jamil一样，在下个疗程采取了抗生素疗法。抗生素“开始杀死有益菌,然后c.diff占领了地盘，释放出引发腹泻的毒素。”edmond说。粪便移植重建了一个更为健康的臭虫社区，这样似乎就把c.diff赶跑了，或者有效抑制了c.diff。这个方法兼顾了整体性和根本性。
  Alm说：“由抗生素这种原始的工具产生的危害，我们用另一种原始工具来解决。”OpenBiome有一个目标，就是研究粪便移植成功的原因——还有失败的原因。这一团队尤其关注，在捐赠人和接收人之间，是否存在着对治疗至关重要的固定虫子组合或者基因关联。
  研究活在我们身体上和身体内的的亿万的细菌是很有意思的事情。我们的皮肤，口腔，大肠，肺部还有许多其他的部位作为这些细菌们的宿主，反过来说这些细菌在对我们的健康做贡献。这些小小的生物支持者一个人的身体，看上去就像一个生态系统，人体和细菌细胞不断的相互作用，相互影响。不同的疾病，从炎症性肠病到2型糖尿病，都显示了人体生态系统里缺乏多样化的细菌或者是细菌的平衡性发生了变化。细菌之间有着丰富的联系，相互吸引配对，对于一个不断新陈代谢的身体而言，细菌们能繁衍出新生事物也不算是什么新鲜事。“如果你因为一天要通便20次而无法离开家，如果10年后面临慢性病的风险会更高，你真的在意吗？”
  伴随科技发展，研究人员希望这项成果能够为患者服务。其中非常关键的一点是要弄明白哪些情况是由微生物紊乱造成的，而哪些情况与此关系不大。从这一点上看，粪便移植的作用不容小觑，它可以用来测试，用不同的方式混合细菌能否治愈疾病。这项技术在治疗复发的C.diff时取得了奇迹般的成功，但这终究不能说明，它在其他情况下一样奏效。
  迄今为止，研究者已经发表了利用粪便移植治疗炎症性肠病、大肠激躁症、慢性疲劳综合症及多发性硬化症等疾病的病例报告和小型测试研究。但仍有一些随机对照实验还有待完善。在2012年发表的一项研究中，荷兰研究者将精壮健康捐献者的粪便移植入罹患代谢综合征的患者体内。此类患者的体征表现为对胰岛素具有抗性，这往往是糖尿病的前兆。移植后，研究者发现患者对胰岛素的敏感度提高了，这表明他们可以更好地进行糖代谢了。在今年夏季一次学术会议上提出的另一项研究中，加拿大麦克马斯特大学的学者研究了粪便移植对溃疡性结肠炎（炎症性肠病的一种）患者的疗效。但是，他们并没有得到统计显著的结果。该校的荣誉教授、胃肠病学家理查德·亨特（Richard Hunt）在邮件中写道：“否定的结果让人万分失望。”也许，和治疗艰难梭菌相比，在治疗炎症性肠病时更重要的是粪便的移植量、治疗持续时间或是患者的临床特征。即便如此，“在炎症性肠病的治疗上，现在已经有许多实验得出了消极结论。也许我们得再考虑考虑要不要向其中投入更多的时间和经费。”
  在利用粪便移植治疗艰难梭菌的病例中，很少出现不良反应，只有一些患者会有轻度腹胀、腹痛或便秘。（即使粪便通过结肠镜移植，也会出现以上风险。）但这可能是因为无效治疗没被报告出来，因为现今还没有全国性的患者登记。（史密斯称，我们甚至都不知道全美国每年进行了多少例粪便移植。）OpenBiome作为最大的粪便单一供应商，应当证实移植的安全性，或是声明任何可能罹患诸如肥胖症或糖尿病等疾病d长期风险。“让病人做出明智的抉择是非常重要的。”史密斯这样表示道，尽管绝望或许会迫使他们接受治疗。埃德蒙也了解到深入研究的重要性，但正如他所说的：“如果等到你八十岁的时候，因为每天要上20多遍洗手间而不能出门的话，你还真的会在乎10年以后患上慢性疾病的风险吗？”
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  然而，FDA明显担心潜在的风险。2013年，FDA表示他们将用于移植的粪便视作试验性新药（investigational new drug，IND）。这表示病人只有在提交试验性新药申请，并且满足所有科学及行政要求后，医院或医生方可提供此药。反对声浪随即而来。医生和病人担心此官僚作风会限制人们接受一项救命疗法，导致更多人自行执行此手术，安全保障更低。埃德蒙（Edmond）在2013年5月写到：我有三个以上的患者正在准备自我管理排泄物，这些病人有非常高的主动性，坚信数据是有效的，而且不会一无所获。
  2013年六月，食品及药物管理局（FDA）大发慈悲，宣布由于其研究更加深入，至少是暂时，将不会执行该规定。医生们可以为梭状芽胞肝菌复发性治疗提供粪便移植，只要得到病人的知情和同意。问题仍然未解决，然而，在2014年2月，FDA提供了一份更新的草稿指南，并再一次置提倡者于边缘，称“该机构建议，以前的执法自由裁量权将是队伍中的一部分，无论是对医生还是患者知道捐赠者本人。”所以，“如果一旦我给捐赠者做测试感染，而且病人知道那个捐赠者，我就根本不需要IND了，”Edmond当时写道，“但一个粪便银行已经有了少量的精挑细选的捐献者，而且经过了连续60天的测试，如果我从那里获取那种粪便……我还需要IND吗？”如果实现了这样的一个要求，将会破坏像OpenBionme所做的大规模地收集粪便，其创始人如是说。
  讽刺的是，这个要求可能也会增加与粪便移植相关的风险。我们知道，当接受输血者挑选捐献者时，相较于匿名接受血液（可能因为亲人和朋友即使在他们从事有风险的行为时也对于献血感到有压力），输血的风险会变得更高。“没有理由认为在这里（粪便移植）情况会不一样，”爱德蒙德(Edmond)写道。（FDA称其正在考虑这点，并且“指导文件的草案还没有完成和发表实行”。）
  官方机构对潜在感染源的管制，是有法律考量和历史渊源的。比如，虽然在他的官方网站上有鲜奶可能传播传染性疾病（如HIV）的声明，且应该进行筛查，但FDA并没有对母乳进行管控。对包括培养益生菌的储罐在内的食品添加剂提供商也如此，不用获取官方机构的审批。（然而，FDA的生物制品审查研究中心，对益生菌能否预防，治疗，治愈疾病，绝对具有裁量权。）
  理论上来说，排泄物可以被归为人体组织，就像肺部或者肝脏那样用来移植。史密斯(Smith)、阿尔姆(Alm)和一位名为科琳·凯丽(Collen Kelly)的胃肠病理学家在二月份《自然》杂志上发表的一篇文章中提出了这一观点，“人类肠道微生物已被称为‘虚拟器官’。”数位专家表示同意：“在食品及药物管理局为规范而列举的所有分类中，组织是最有意义的一项，”来自科罗拉多大学波尔德分校的罗博·奈特(Rob knight)说道，“某些人的身体生产肝脏，”他又说道，同样的说法也适用于粪便上。尽管正如FDA正式定义的“人的细胞、组织或者是基于细胞和组织的产品”范畴不包括“人体分泌物和提取物”（这意味着精液被排除但精子因为某些原因未被排除）。一个管理分支的高级官员有可能将粪便重新定义为组织，但是“我们事实上不确定如何做出这些决定”，OpenBiome的议员詹姆斯称。FDA表示它在使用粪便移植的疗法当年“无法对于未来的法规做出预测”。
  或许有一天会出现一个商业产品能代替粪便，让这其中某些问题错误更少。“我们整个计划的最初设想是希望这能够成为一座连接的桥梁，”伯吉斯说：“病人没有得到治疗，这简直太疯狂了。”与来自OpenBiome材料相关的工作或许能够为治疗梭状芽胞肝菌的“有效成分”提供解决方法的帮助，因此指导大家努力成立一所综合性研究院。对于我们来说，这真是“庞大的研究重点，”奥尔姆这么表示。如果这样一个产品可用的话，那么OpenBiome改变任务方向去加重研究力度就更有可能了。
  同时，小组也在向食品药品监督管理局（FDA）示好。小组正在为FDA新药品调查能够达成妥协而极力周旋。OpenBiom已经同意，帮助其四大出资方实施粪便移植术(fecal transplant)，作为临床研究申请的一部分。这种多渠道、分两阶段的实验将会在接受这个周期性疗程一年内，在200个病人那里留下记录。政策制定者们正在“关注”没有尚无法律规范的移植。史密斯说，但是“他们可以推动枯燥的书籍收集工作。与我们合作，他们可以得到更多的数据。”