你会被饿着，你的DNA呢？

父母的营养状况会对其生殖细胞的表观遗传学修饰带来影响，进而影响到后代的健康状况。

人类研究和动物研究都表明，在出生前，即宫内时所处的大环境会影响到子代成年之后的身体健康状况及患病情况。流行病学调查也发现，母亲在妊娠时如果遭遇饥饿，或者父系祖辈营养过剩，都会增加子代患上心血管疾病和糖尿病的风险。不论是饥饿还是营养过剩，都会给身体健康带来不良的代谢反应，而且这种不良的反应还会一代代地传下去。同样的，如果用低蛋白饮食喂养怀孕的大鼠，那么连续两代子代大鼠在成年之后都会患上糖尿病。虽然有这么多研究都表明，在宫内时受到的各种环境因素影响都会给子代成年之后，以及这些子代的后代带来身体健康方面的影响，但是这种多代遗传的机制还是没搞清楚。

Radford等人在这方面开展的新工作，他们用一种全基因组深度分析技术对营养状况不佳的小鼠动物模型开展了研究。这种小鼠动物模型是一种低出生体重动物模型，其子代和孙代都存在糖耐量异常（glucose intolerance）和胰腺功能减低的问题。Radford等人不仅向我们展示了足够的证据，来解释这种多代遗传的作用机制，同时还为我们指明了一条研究方向，能够在这个领域更加深入地发掘下去。

由于这种宫内暴露因素对子代的影响作用都显现得比较晚（通常都在子代成年之后才会表现出来），所以大家通常都认为是表观遗传学机制（Epigenetic mechanisms）在其中起到了主要的作用。即并非由于DNA序列发生改变才带来了这种可遗传的表型改变。表观遗传学机制主要包括DNA甲基化修饰（DNA methylation）、染色质结构（chromatin structure）改变、非编码RNA（noncoding RNA）改变以及核组织（nuclear organization）改变等。而涉及表型遗传最多见的就是DNA甲基化修饰作用。其他一些宫内暴露动物模型研究已经发现，人类IGF2基因和大鼠PPARα基因的甲基化修饰发生改变就与宫内暴露因素遗传作用相关。由此可见，如果缺乏其他的环境刺激，那么宫内影响因素能够继续遗传下去的原因可能就是通过生殖细胞的表观遗传学遗传机制（germline epigenetic inheritance）了。即在宫内发生了重编程的（reprogrammed）胎儿的精子细胞或者卵子细胞的表观遗传学信号被遗传下去了。

为了检验这个猜想（DNA甲基化修饰水平发生改变会影响营养水平不佳小鼠的子代表型）是否正确，Radford等人利用甲基化DNA免疫沉淀测序（methylated DNA immunoprecipitation–sequencing, MeDIP–sequencing）及重亚硫酸盐焦磷酸测序技术（bisulfite pyrosequencing）进行了研究，结果发现小鼠宫内卡路里不足会影响子代（F1代）雄性小鼠精子细胞的位点特异性DNA甲基化修饰水平（locus-specific DNA methylation patterns），如图所示。这种营养状况不良的情况主要发生在孕晚期，此时初级精子细胞已经完成了表观遗传学重编程过程，形成了雄性生殖细胞特有的DNA甲基化修饰。科研人员们选择了四窝代表性的小鼠幼崽进行了对照试验。在营养状况不佳的F1代雄性小鼠的基因组中一共发现了111个低甲基化修饰的区域（hypomethylated regions）。从中随机选择了24个区域进行试验验证，结果有17个区域都得到了确认，这说明有70%的低甲基化区域真的受到了宫内营养状况不良的影响。虽然也发现了一些超甲基化区域（hypermethylated regions），但是用重亚硫酸盐焦磷酸测序试验却没有得到验证，这也提示我们，针对不同的样品，需要用不同的试验方法进行验证。

发现新的低甲基化区域说明，在胚胎时期营养状况不佳的小鼠的初级生殖细胞并没有彻底完成对细胞DNA的甲基化修饰工作。这些低甲基化区域后来在正常生殖细胞里才继续完成了甲基化修饰工作。由此可见，不良的胚胎环境的确干扰了表观基因组（epigenome），而且这种干扰所用并不是随机的。研究还发现，在这些低甲基化区域中，有21%的区域与富含核小体的区域重合，这也让我们非常吃惊，因为在成熟的精子细胞中，99%的组蛋白都会被鱼精蛋白（protamines）取代，促进核小体包装入核。而这一发现提示我们，宫内营养状况不佳还会改变精子细胞的染色质组织结构。