JCI：miR-33a很可能是多形性胶质细胞瘤的治疗靶点

    近日，来自美国杜克大学医学中心的Hui Wang等人发现，miR-33a能够通过PKA及NOTCH通路促进神经胶质瘤细胞的自我更新，揭示其很可能是胶质细胞瘤的治疗靶点，相关成果于2014年9月9日发表在《The Journal of Clinical Investigation》杂志上。

    多形性胶质细胞瘤（GBM）在WHO的分级为四级胶质瘤，是最常见的致死性原发性脑部肿瘤，初次诊断后的平均生存率仅仅是十几个月。研究发现，GBMs肿瘤块内具有明显的异质性，一种叫做肿瘤起始细胞（TIC）或者是肿瘤干细胞的细胞群当被注入到免疫缺陷小鼠体内后具有很强的成瘤性。胶质瘤起始细胞(GICs)往往能够表现出与干细胞类似的特征，包括自我更新（在培养期间能够形成神经球 ），表达神经元干细胞（NSC）的特异性标记物（如细胞表面抗原CD133、转录因子巢蛋白及OLIG2），能够分化为多种细胞（如神经元、星形胶质细胞以及少突神经细胞）。胶质瘤起始细胞的这些生物学特性被认为对多形性胶质细胞瘤的发生和复发至关重要。 到目前为止已经发现多形性胶质细胞瘤肿瘤块内的GICs及非GICs细胞具有不同的功能，但是这些功能差异下的分子机制目前还不明确。

在本研究里，研究人员分别对来自多形性胶质细胞瘤患者标本以及人成交质细胞瘤细胞系的胶质瘤起始细胞的干细胞相关microRNA (miR) 的表达进行研究，结果发现miR-33a促进了胶质瘤起始细胞的生长及自我更新。随后，通过对多形性胶质细胞瘤组织芯片的研究发现，miR-33a的高表达水平与GBM患者的不良预后有关。在免疫缺陷小鼠体内，抑制胶质瘤起始细胞内miR-33a的功能，可以降低其自我更新以及肿瘤发展，然而在非GICs细胞内过表达miR-33a却促进了其表现出GICs有关的特征。Hui Wang表示，编码磷酸二酯酶8A（PDE8A）以及紫外线辐射抗性相关基因（UVRAG）的mRNAs是miR-33a的直接作用靶点。PDE8A和UVRAG能够分别负调节cAMP/PKA及NOTCH通路。因此，miR-33a导致的这些蛋白的减少反而增强了PKA和NOTCH的活性，促进了GICs的生长及自我更新。同时对GBM样本的研究也发现，miR-33a的表达水平与PDE8A及UVRAG的表达呈负相关关系。

    总的来说，这些研究揭示了一个以miR-33a为中心的信号网络，该网络能够促进胶质瘤起始细胞的维持，很可能是治疗多形性胶质细胞瘤的一个治疗靶点。（转化医学网）