子宫里的战争

  有什么情景会比一位抚育婴儿的母亲更为动人？还能找到比这幅情景更能象征“爱、亲密和无限给予”的吗？圣母和圣婴会成为全世界最圣洁的宗教象征物，是有其道理的。

  要见证这种母性慷慨之精神的极端案例，请想一想食母蛛（Diaea ergandros，蟹蛛科Thomisidae， 狩蛛属Diaea），这是澳大利亚蜘蛛的一个种类。一整个夏天，母蜘蛛都会进食昆虫以给自己添肥增膘，到了冬天，她便能让自己的小宝宝从其大腿关节处吸食血液。孩子们吸她的血时，她也渐渐虚弱，最后，蜘蛛宝宝们一拥而上，将毒液注入母亲体内，就像吃其他猎物一般将母亲吞食。
  你可能会猜测，这般残忍无情绝对没在哺乳动物的宝宝中发生过。你错了。并非我们哺乳动物的宝宝不如食母蛛残忍，而是我们的母亲们没有那么慷慨。哺乳动物的母亲费尽力气，要阻止宝宝获得超过她想给予的份量。而孩子则以“操纵，敲诈和暴力”的形式来反抗。孩子的残暴在母亲子宫里表现得最为明显。
  这一事实与一些关于母性的根深蒂固的文化理念有所出入。即使在今天，还常常会听到医生谈论，子宫内膜是抚育胚胎的“最佳环境”。但是生理学长久以来就对这一浪漫看法持怀疑态度。
  人类子宫内膜里的细胞是紧密排在一起的，围绕子宫内部创造了一个堡垒般的护壁。这一屏障还被致命的免疫细胞所包裹。早在1903年，研究人员就观察到胚胎一路“侵袭”并“消化”掉子宫内膜的情形。1914年，R.W.约翰斯通（R W Johnstone）对卵子着床区进行了描述，称其是“母体细胞和入侵的滋养层细胞[1]（trophoderm）展开斗争的一条战线”。这一战场中“双方都尸横遍野”。

  科学家们曾试图在子宫外培养老鼠胚胎，他们本来预测这些胚胎会萎缩，因为剥掉了进化来孕育胚胎的组织。但他们的发现令人震惊：这些被植入老鼠的大脑、睾丸或眼睛的胚胎，竟然长疯了。胎盘细胞在周边组织横冲直撞，一边一路屠杀遇到的一切细胞，一边还寻找动脉血管以满足其吸收营养的欲望。难怪胚胎发育中许多活跃的相同基因都与癌症发展有联系，这绝不是偶然。尽管我们不太愿意承认，但怀孕其实非常像一场战争。

  如果怀孕是场战争，那是谁引发它的呢？原初的焦点在于：即使在你和最亲的亲戚之间，基因也并非完全一样，这意味着你和他会存在竞争。而且由于你们生活在同样的环境中，和你关系最亲密的人实际上便是你最直接的敌人。
  1970年代，罗伯特·泰弗士（Robert Trivers）是第一位敢于探索这一事实背后凶险暗示的科学家，他在此期间发表了一系列很有影响力的论文。紧接着，80年代，一位名叫大卫·海格（David Haig）的在职研究生沉思于泰弗士的这些想法，他突然意识到，哺乳动物母亲的孕育行为可以提供一个绝佳的研究机会。
  海格这样理解：一位母亲为她所有的孩子提供等量的营养，这符合母亲的基因利益。但是你的父亲可能不会与母亲生更多的孩子。这就使得母亲的其他孩子成为你的直接竞争对手，同时也让父亲的基因有理由在孕育系统中搏一把，逐渐进化来操纵你的母亲来为你提供更多资源。反过来，母亲的基因则会想方设法给你提供较少的资源。这种情况就成了一场拔河比赛（tug-of-war）。一些基因归于沉默，另一些则变得更加活跃，与之产生平衡。
  即使有现代医学的帮助全球每天仍有大约800名孕妇因怀孕而丧命。

  这一观点使海格创立了基因组印记（genomic imprinting）理论，这一理论解释了为何某些特定基因会根据来自于你的父亲还是母亲而获得不同的表达。在此理论的助力之下，我们便能看清父母之间那些基因利益的争斗是怎样在其后代的基因组中进行到底的。

  父母双方的基因组都会促使对方不停加速分泌强效的激素，因此只要一方的基因失败了 ，结果对母亲和胎儿来说都将是场灾难。只有在父母的基因型以正确形式互相平衡时，才会有胎儿的正常发育。正如一场拔河比赛，如果一方丢掉绳子，两方都会栽倒。这也是哺乳动物不能无性繁殖，以及克隆哺乳动物如此困难的原因所在：哺乳动物的发育需要父母两方的基因组进行精细协调才能达成。走错一步，一切都前功尽弃。
  当然，食母蛛这类终极母亲不需要担心这件事。她不会有第二次繁殖，所以没有必要抑制自己的后代。但大多数哺乳动物母亲不止繁殖一次，而且经常是跟不同雄性进行繁殖。单单这个事实就确保了父母两边的基因组会互相抗持。你可以看到贯穿哺乳纲的这场隐秘战争所带来的悲剧后果。然而，哺乳纲中只有一个物种能将血腥残忍上升到真正骇人的地步。
  这就是我们人类。
  对于多数哺乳动物，即便有潜在的冲突存在，怀孕期间的生活还是几乎正常的。它们逃离捕食者，捕获猎物，建设家庭，防守领地——怀孕期间都能做到。就连分娩也很安全：它们在分娩过程中可能会露出痛苦表情，或是流一点汗，但这通常也是其要承受的最痛苦的事了。也有例外。例如鬣狗（Hyena）母亲，她们分娩时胎儿要经过其体内一个不实用的阴茎状的结构，大约有18%的小鬣狗会在母亲第一次分娩时夭折。但就算是对鬣狗，怀孕本身也极少有风险。
  如果来看灵长类动物，情况就不一样了。灵长类胚胎有时会在输卵管而不是子宫内着床。这种情况发生时，胚胎会残忍地凿开一条通道，尽力寻找最丰富的营养；结果便是“血染成河”。而在类人猿中，则更具危险。我们这里就开始见证可能是最为凶险的怀孕并发症：子痫前期（preeclampsia），这一神秘疾病的典型症状是高血压和尿蛋白排出。子痫前期在全球孕妇的死亡原因中占到大约12%。但这还仅仅是人类怀孕问题的开端。
  母亲是一位暴君：她只向胎儿提供自己挑选的东西
  在一份折磨人类的生殖疾病名单中，开头可能是：胎盘早剥，妊娠剧吐，孕期糖尿病，胆汁阻塞以及流产……后面还有很多。总共有大约15%的妇女在每次怀孕期间都会遭受有生命威胁的并发症。远古时代没有医疗，负责采集狩猎的女性有超过40%从未活到绝经期。但即便有现代医疗的帮助，全球每天仍有大约800名女性因怀孕而丧命。
  这样，我们就留下了一个谜团。这场促使子宫成为战场的基础基因斗争，在无数物种中都意外出现：战争爆发，目的仅仅是让母亲们能与不同父亲产下不同后代。但这在大自然里是一种常见的生殖安排，而且正如我们所见，这并不会导致其他哺乳动物产生如此多的问题。为何单单我们人类这么不幸？这和我们其他的非凡特征有关吗——比如我们那无与伦比的大脑发育？
  在多数哺乳动物中，母亲的血液供给都与胎儿保持隔离以保证安全。母体通过一个过滤组织向胚胎传送营养物质，母体是控制着这个过程的。母亲是一位暴君：她只向胎儿提供自己挑选的东西，使她能够在孕期基本不受父亲那一边（基因）操控的伤害。
  在灵长类动物和老鼠中，情况有所不同。入侵的胎盘细胞一路上消化掉子宫内膜的表层，刺穿母亲的动脉壁，一拥而入，把动脉血管再造成适合胎儿的场所。未怀孕时，这些微小、扭曲的动脉呈螺旋状分布在子宫壁的深处。入侵的胎盘细胞使这些血管变麻痹，无法再收缩，然后给它们打满生长激素，使其体积扩大十倍以捕获更多的母体血液。这类胚胎细胞太具侵略性，以至于这一细胞群常常会在母亲的余生还继续存活，并迁移到母亲的肝脏、大脑或其他器官里。关于母性，有件事可能几乎没人告诉你：它把女人变成了基因嵌合体[2]。
  也许这种巨大的血液供给规模，解释了为何灵长类动物会拥有大出普通哺乳动物5到10倍的大脑。从新陈代谢方面来说，大脑是极为昂贵的器官，其发育绝大部分在出生前便已完成。不然胚胎又如何供应大脑这么庞大的需求呢？
  我们所见的年幼灵长类动物中那非凡的大脑发育，其关键原因是由于对母体血液毫无束缚的获取吗？

  既然怀孕过程如此有这般侵袭性，那么灵长类动物的子宫已进化出提防这一特性的机制，也就不足为奇了。一些哺乳动物的胎盘不会在子宫壁上破口，它们可以在怀孕的任何阶段选择流产或吸收自己不想要的胚胎。对灵长类来说，采用这些策略，当胎盘与母亲那增大的、麻痹的动脉系统分离时，会有出血的危险。总之一句话，这便是流产为何如此危险的原因所在。

  这也是为何灵长类在允许胚胎植入其体内之前，要尽力测试胚胎的原因。胚胎被那层紧密包裹子宫内膜的细胞挡在外面，这时候，一场亲密的激素对话发生了。用海格的话来讲，这场对话就是一次“工作面试”。如果胚胎没能说服母亲相信自己是一个绝对正常、健康的个体，它便会立刻遭到驱逐。
  胚胎是怎样说服母亲让她相信自己是健康的呢？通过真诚地展现它的活力和对生命的热望，换句话说，通过不遗余力地在子宫内着床。那母亲又是怎样测试这个胚胎的呢？通过将胚胎的着床任务变得难以置信地困难。胎盘经过进化逐渐变得具有攻击性和入侵性，而与此同时，子宫内膜也逐渐变得强韧和充满敌意。对于人类来说，结果便是一半的人类怀孕未能成功，大多数在着床阶段就已失败，时间早到可能母亲都没有察觉自己怀孕了。
  胚胎发育成了力量的较量。这造成了灵长类生殖系统的又一个奇特之处——月经。我们人有月经，原因很简单：要摆脱掉一个不断斗争想活下来的胚胎可不是一件易事。子宫内膜的组织有一部分与母体的血流是隔离开的，保护母亲的血液循环系统不受她还未决定要留下的胎盘的入侵。但这也意味着，她自己的激素信号要想在子宫里获得呼应也要做一番挣扎。那么，为了不堕入破坏子宫内膜组织以及与胚胎进行持久战的危险之中，母亲大人是如何做的呢？她就在每次月经后把整个子宫内膜全部抛弃。这样，即使是最具攻击性的胚胎也不得不在舒舒服服地安家之前征得母亲同意。如果没有健康胚胎的那种持续、有活力的激素信号传送，整个系统就会自行毁灭。大概有30%的怀孕以此方式终结。
  我说过，母亲努力要把激素信号传到子宫里。其实，一旦胚胎在子宫着床，它就可以完全进入母亲的各种组织。这种不对称性意味着两件事情。其一，母亲再也无法控制她给胎儿提供的营养供给——减少营养供给，她对自身组织的供给必然会受影响。我们所见到的年幼灵长类动物中那非凡的大脑发育，关键原因是由于胚胎对母体血液毫无约束的获取吗？有趣的是，胚胎入侵的强度确实和大脑发育相互关联。类人猿是拥有最大大脑的灵长类动物，怀孕的类人猿与其他灵长类相比，所受到的动脉入侵要更深入，范围也更广。人类在所有猿类中是大脑最大的，其胎盘细胞入侵母亲血管的时间甚至比其他类人猿都要早，使得胚胎在早期发育中对氧和营养物的获得达到空前地步。这也许是进化带来的一个小反讽：毕竟，要不是大脑赋予我们的认知和社交能力，我们中可能有更多人会因人类生殖周期之残忍严苛而死去。可以想象，这两个品质可能是并驾齐驱同时产生的。但二者之间的联系还处于推测阶段。子宫极少会变成化石，所以胎盘进化的各种细节就无从得知了。
  胚胎能够直接获取母体的营养物质，其第二个重要后果是，胚胎还可向母亲的血流中释放自己产生的激素，并借此操控母体。而且它确实这么做了。母亲那一边当然也得以自己的操控作出回应，但是双方存在巨大的不平衡：胚胎无拘无束地向母亲的血液中注入自己的激素，与此同时，母亲却不具备进入胎儿循环系统的能力。她受到胎盘膜的阻挡，因此她的回击被胎盘膜所限制，仅仅能防御性地调控自己体内的激素水平。
  随着孕期继续，胚胎也升级了自己的激素分泌，为了自己的资源供给，释放出旨在增加母亲血糖和血压的信号。尤其是，胚胎会增加一种特别激素的生产量，该激素能够刺激母亲大脑释放出皮质醇（cortisol），一种主要的应激激素。皮质醇抑制了母亲的免疫系统，使其停止攻击胚胎。更为重要的是，皮质醇还提升了她的血压，因此更多血液涌向胎盘，于是胚胎就可利用更多营养物质了。
  母亲不会任由这一胚胎操控为非作歹。事实上，她先发制人地降低了自己的血糖水平，还释放出一种与胚胎激素捆绑在一起的蛋白质，使其失去效果。然而胚胎继续增加它的激素分泌。到了8个月大的时候，胎儿预计要花掉每日蛋白质摄入量的25%，用以制造这些激素以控制母体。母亲对此又是如何回应的呢？她也提高了自己的激素分泌，用自己的激素降低血压和血糖水平，以抗衡胎儿的激素操控。通过这些操控和相互报复，多数时候胚胎都能最终获得足够量的血液，得到足够量的糖分，使其在出生前能够长得健康丰满。这便是一个活生生的实例，证实了海格所说的父母基因组之间的拔河赛。只要两方都握住绳子不松手，就不会有人受伤。

  然而这一过程出现差错时会怎样？在千禧年到来之际，人类基因组计划（Human Genome Project）就为人类提供了丰富的数据，它们中的多数仍不为我们所理解。但是借由搜寻基因组印记的标记——即，不同的基因表达取决于基因是从父亲还是母亲那里遗传而来——研究人员已经能够确定孕期和儿童时期的许多疾病的遗传致病因素。基因组印记，以及幕后的母胎大战，已经展现在世人面前，解释了孕期糖尿病、普拉德-威利综合征[3]（Prader-Willi Syndrome）、安格尔曼综合征[4]（Angelman Syndrome）、小儿肥胖症以及几种癌症的病因。研究人员怀疑，基因组印记可能也是某些毁灭性的精神疾病，比如精神分裂症、躁郁症和自闭症的病因。2000年，伊恩·莫里森（Ian Morison）及其同事编制了一个包含有40多个印记基因[5]（imprinted genes）的基因库。这一数字到2005年翻了一番；到了2010年，又几乎增长了一倍。辨识基因机制本身并不会为治愈这类复杂疾病提供什么方法，但它是找到一种治愈疗法的关键步骤。

  子痫前期或许是孕期疾病中最神秘的一种，结果它成了一个极好的研究案例：研究此病需将进化、遗传和医学几个领域的知识相结合。20多年前，海格曾推测，该病是由母亲和胎儿之间的交流故障造成的。1998年，詹妮·格雷夫斯（Jenny Graves）进一步阐述了这个观点，推测子痫前期的发病原理可能是母系遗传基因的印记失败（failure of imprinting）。然而过去几年里，我们才逐渐对此过程的产生机制有了清晰的认识。
  这个故事展示出，在进化论的协助下，我们是如何最终开始理解残忍而混乱的人类发育过程
  所以，想象一下胚胎挖隧道前往母亲血管的画面。在其余生理过程保持平等的情况下，怀孕早期的动脉扩张会导致母亲的血压降低。胚胎的激素又通过升高母亲的血压而平衡了此效应。
  一些激素参与了怀孕早期的母体动脉扩张。如果这几种化学物质的释放失去平衡，动脉就无法正常扩张，将使胚胎因缺氧而饿死。一旦发生这种情况，胚胎有时便会借助更多极端的手段。它会释放毒素，破坏并压缩母亲的血管，迫使血压升高。这即使不导致中风，也会有损伤肾脏和肝脏的风险，而这些都是子痫前期的症状。
  2009年，研究者表明，母系遗传基因H19和该病有紧密关联。这正与詹妮·格雷夫斯所预测的一致。科学家已知，H19在胎盘的早期生长中具有关键性作用。其他一些母系遗传基因，以及某些父系遗传基因的改变，都被怀疑与该病病因相关。还有许许多多致病基因等待着人们去发现，但这个故事展示出，在进化论的协助下，我们是如何最终开始理解残忍而混乱的人类发育过程。
  我们人类的超大脑袋以及我们那痛苦的妊娠过程，两者之间似乎关系紧密；最起码，这两者都是人类的非凡特征。古人在创作神话故事时，有没有猜测这两者之间有所联系呢？夏娃“偷吃了智慧之树上的果实”，被上帝诅咒，要承受怀孕带来的悲伤苦痛，也许她的故事就是古人的一种直觉阐释，解释了大自然对人类施加的适当的残酷惩罚。不管怎么样，如果我们想减少怀孕带来的危险及痛苦，唯一的途径便是“经受”。我们还需要更多的知识——大量知识。
  译注：
  [1] 滋养层细胞（trophoderm）：哺乳动物所特有的一种组织，包括滋养外胚层（trophectoderm）——或称滋养层（trophoblast），以及其下的血管中胚层（vascular mesodermal layer）组成。滋养层为哺乳类早期胚泡壁的单层细胞所形成的薄膜，植入时滋养层局部增生肥厚（极端滋养层）侵着于子宫壁的组织内，并将一部分子宫壁溶解吸收。
  [2]：这里的嵌合体指胎儿的组织可能会留在孕妇体内（甚至发生迁移），而不是指怀孕本身会改变孕妇的基因型。生物学中的动物嵌合体也称喀迈拉现象，是动物学的一种特殊现象，指动物的两颗受精卵融合在一起成为一个个体并成长。遗传学上用以指不同遗传性状嵌合或混杂表现的个体，亦指染色体异常类型之一。
  [3] 普拉德-威利综合征（Prader-Willi Syndrome）：患有此病的人在新生儿期喂养困难、生长缓慢，一般自2岁左右开始无节制饮食，因此导致体重持续增加及严重肥胖，病因源于第15号染色体基因缺陷，患儿拥有正常语言能力，但实际智商低于普通人。
  [4] 安格尔曼综合征（Angelman Syndrome）：一种神经-遗传缺陷疾病，主要病征为严重智力及发育性能力缺失、睡眠障碍、癫痫、抽动动作、频繁大笑或微笑，且常常表现出快乐的神态。安格尔曼综合征是典型的基因组印记病（a classic example of genomic imprinting）：母系遗传的第15号染色体上某些基因缺失或不表达，同时该染色体的父系复制染色体也受到印记（imprinted）而不再表达。此病与普拉德-威利综合征是姊妹病，发病原因相似。
  [5] 印记基因（imprinted genes）：在现代人类（Homo Sapiens）中，受印记的等位基因会变沉默而不再表达，因此，这对基因要么仅通过母亲遗传、未受印记的等位基因而获得表达（如基因H19或CDKN1C），要么仅通过父亲遗传、未受印记的等位基因而获得表达（如IGF-2）。基因组印记在真菌、植物和动物界中都有表现。（转化医学网360zhyx.com）