NATURE:视网膜母细胞瘤起源揭秘

在我们努力去理解人类大多数的癌症的时候，一个不解之谜是，这些癌症细胞是从哪里起源的。试图理解这些“起源细胞”已经成为了肿瘤发生之前表达的有意义的参考点。然而，因为根据定义，癌症经历了从正常到疾病状态的转换，因此，这种检测方法是有致命缺陷的。就像，飞机上穿着避寒的衣服的乘客有可能是在一个寒冷的地方登机的，但是他们同样有可能是从温暖地方的较寒冷的地方出发。今天在NATURE网站发表的一篇文章，Xu等人采取了另一种方法来解决细胞起源的问题，即通过研究人类视网膜的正常细胞来确定产生视网膜母细胞瘤的细胞类型。

视网膜母细胞瘤是一种视网膜的儿童癌症，其经常作为癌症研究的模型系统。事实上，对这种癌症的研究导致了RB1基因的开创性的发现，因为RB1基因编码了视网膜膜细胞瘤肿瘤抑制蛋白RB。为了探讨视网膜母细胞瘤的起源细胞，Xu和他的同事通过操纵人类视网膜母细胞，发现注定要成为锥感光细胞的前体细胞通常对RB1的缺失十分敏感。圆锥前体细胞分化成感光视网膜细胞的事实说明，人类癌细胞的起源并不需要干细胞或者祖先细胞类型的细胞，这些细胞是此前假设的起源细胞。作者纯化获得的人椎体细胞，并且证明，当移植到受体小鼠中，纯化的椎体细胞中RB消失的时候，将会导致视网膜母细胞瘤，而在别的视网膜细胞中则不会，这一发现解决了十年来的争论。

这些数据是令人信服的，但是从患者眼睛中得到的早期的肿瘤的细胞的实时成像表明，变化发生在“视网膜的内核层”。这是构成视网膜的三个阶层中位于最外面的一层。视网膜母细胞瘤可能在内核层中通过转移进行生长。另外，可以想象的是，RB的缺失造成了在内核层的细胞改变了它的轨迹，变成了椎体，或者类椎体细胞，因为分化的视网膜细胞是具有可塑性的。纯化的视锥细胞在RB缺失之后分裂和转型的敏感性表明，这种想法是不可能的，因为人们需要明白，这些细胞已经没有处在正常的状态之中。另外，这些细胞的分化转变也在RB的丢失之前。

当前对于小鼠模型的癌症结果意味着什么？相比较与人类，小鼠能够更好的避免眼癌-除了Rb1基因，其他的已知癌症进展的肿瘤抑制基因也必须被敲除。RB的缺失会导致小鼠视网膜细胞的异常分化，但是Xu和他的同事们观察到，在人类视网膜细胞中只有椎体细胞受到明显的影响，而在小鼠中则是所有的细胞类型都受到了不同程度的影响。小鼠视网膜母细胞瘤的起源细胞是分化的视网膜神经元，即无长突的细胞系，而不是椎体细胞系。

无长突和视锥细胞在视网膜中都是在差不多同一个发育阶段产生的，并且在他们的基因表达通路的各个方面都能共享，特别是发育的早期。事实上，在人类和小鼠的视网膜细胞中基因表达的类型是相似的，并且基因的突变也存在相似之处，例如CDKN2A肿瘤抑制因子的缺失。此外，无长突细胞位于视网膜内核层，这里是人类视网膜母细胞瘤发生的地方。因此，虽然在两个种属中，视网膜母细胞存在不同，但是许多相似之处使小鼠模型称为研究和治疗的良好的模型工具。

在视网膜母细胞瘤和其他家族聚集性癌症的一个中心问题是，肿瘤发生的特异性比较引人注目。即为什么在五岁前，具有RB1突变的患者会特异性的产生癌症，即使这个机会会在人体的每个地方都表达？答案可能就在这项最新的研究之中，并且该组在之前也提到了这种意见。即当RB缺失的时候，小分子物质的表达使视椎前体细胞称为特异的能够敏感的转化为癌症细胞的细胞。

例如，Xu等人发现的证据表明，高浓度的泛素连接酶SKP2和MDM2，以及致癌蛋白质N-Myc，对于视锥前体细胞开始不发生程序性死亡的无序增殖是最关键的。小鼠无长突细胞似乎具有对RN缺失敏感的相似的通路，包括通过转录因子E2F驱动的抗细胞死亡的能力，而在小鼠视网膜类型的细胞中，E2F是在RB缺失时候正常表达的结果。一个有趣的例外是p107蛋白质，其与RB相关，在小鼠中对肿瘤起抑制作用，而在当前的研究中表明，其能够在含有RB1突变的人类视锥前体细胞中促进癌症的发展。

总之，Xu个他的同事以梦幻般的工作结果解决了一个有争议的问题，并且为在其他相似的实体瘤中的研究，为大家树立了方法。并且，视网膜母细胞瘤再一次正为了癌症领域研究的典范。视网膜母细胞瘤（和其他癌症）的起源的知识可以帮助研究者研发更好的诊断方法，更简单的检测手段，，并有可能找到预防肿瘤发生的方法。此外，细胞转化为容易变成癌细胞的小分子通路的更好的理解，能够帮助解开肿瘤细胞治疗的死穴。

（转化医学网360zhyx.com）

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http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature13748.html