汤森路透：五个进入III期临床试验的最具前景药物品种

  本季度第一个进入III期临床试验阶段的药物是BioMarin药业研制的治疗庞皮病（Pompedisease）的BMN-701。庞皮病是一种由于溶酶体酶酸性α葡萄糖苷酶（GAA）缺陷引起的溶酶体功能紊乱，从而导致大量的糖元堆积在肌细胞溶酶体以至细胞不正常死亡。它是一种累积性退化疾病，会影响心肌细胞、横膈膜和骨骼肌肉，从而引起肌肉无力，呼吸困难以及肝脏和心脏肿大。现已知有两种庞皮病，成人发病率为1/57000，而婴儿发病率为1/138000。BMN-701是一种能融合进GAA的重组型人类类胰岛素生长因子2（IGF2）的融合蛋白，主要针对迟发性庞皮病。该药开始是由ZyStor治疗公司利用其独立糖基化溶酶体靶向（GlycosylationIndependentLysosomalTargeting）技术研发的，后于2010年8月BioMarin公司用2200万美元预付款以及随后的9300万美元里程金收购了ZyStor公司，虽然这次收购不包括分成，但也使BMN-701进入了一个监管和商业化的里程碑阶段。
  这种药物采用酶替代型治疗方案，能结合甘露糖-6-磷酸受体以便进入溶酶体降解糖元。该药通过了FDA和EMA的孤儿药认证。
  在II期临床试验中，受试患者每两星期摄入20mg/kg体重的剂量。参试呼吸肌的功能随后有了很大改善，吸气和呼气气压分别增长了5.1%和11%，而6分钟步行测试也增加了22m。
  2014年3月，公司在美国启动了针对迟发型患者的III期临床试验，这些患者以前使用过药物Lumizyme.（葡萄糖苷酶）。而该药在欧洲的临床试验也在计划中。
  Genzyme公司的Lumizyme.是BMN-701的主要竞争对象，它在2006年就已经面市，由于至今还没有替代产品，这种药物一直处于垄断地位。BMN-701临床试验前的研究表明，其与甘露糖-6-磷酸受体的亲和力比Lumizyme.大10倍，而达到同样效果Lumizyme.则需要5倍剂量。
  根据“Cortellis竞争情报”的统计，该药在2019年的全年销售额将达到2.29亿美元。
  2007年11月，Regeneron制药和赛诺菲采用Regeneron公司的VelociSuite技术合作研制人用治疗型抗体，Dupilumab就是其中之一。人类单克隆抗体Dupilumab能中和白细胞介素4受体，使之不能中和IL-4和IL-13。这种抗体可用于治疗特应性皮炎、哮喘和鼻息肉。
  2014年2月，在美国、加拿大、澳大利亚、新西兰和欧洲启动了针对鼻息肉患者的III期临床试验。
  特应性皮炎是由2型辅助T细胞（Th2）诱发的免疫应答引起的，IL-4和IL-13通过I和II型IL-4受体发出信号，是Th2免疫应答启动和维持的关键细胞因子，而这些IL-4受体有一个α亚基，Dupilumab通过阻断此亚基来调节IL-4和IL-13的信号通路，以此调节Th2的免疫应答。
  特应性皮炎的深层次原因并不了解，但有人认为是由基因或环境因素引起的，而且在任何年龄都可发病，尤以婴儿和儿童发病率最高。这种炎症型皮肤病使患者皮肤转为红色，发痒红肿，从而皮肤出现干燥粗糙的斑块、肿胀、起疱以及皮肤开裂。据估计特应性皮炎的全球发病率为1～20%。
  据估计，Dupilumab的销量额在2018年将达到1.74亿美元，市场占有率为61%，到2019年的销量额将达到4.08亿美元。
  Portola制药公司研制的Andexanetalfa是一种重组型凝血因子Xa衍生物，能作为凝血因子Xa抑制剂的通用解毒剂，治疗患者大出血后服用抗凝剂导致的流血不止，或者用于外科急救手术。2014年3月公司已启动了该药的III期临床试验，预计2014年第四季度就可得到初步结果。
  在临床试验中，通过对抗凝血因子Xa生物标志的检测，发现Andexanetalfa是唯一一个凝血因子Xa抑制剂这类抗凝剂的逆转药物。2013年11月该药被FDA认定为突破性治疗药物，并进入了快速审批通道。
  这种药物是凝血因子Xa的诱饵，能在血液中靶向结合，隔离那些直接或间接的凝血因子Xa抑制剂，结合后那些抑制剂便无法阻断真正的凝血因子Xa，使机体恢复正常的凝血过程。
  Portola公司与多家公司合作，评估这种药剂对其他特殊药物的解毒功能。2012年11月已经与Pfizer（辉瑞）和Bristol-MyersSquibb公司达成协议，评估该药对Eliquis.（betrixaban）的解毒效果，这一试验也将包含在2014年1月的III期临床试验中。与此类似，Portola公司还在2013年2月与Jenssen制药公司和拜尔医药（Bayer）合作评估该药对Xarelto.（rivaroxaban）的解毒效果，同样，这一试验也将包含在III期临床试验中。根据这两项协议，Portola公司将收到预付款以及另外的合法里程金。同时，该公司还同意在II期临床试验中评估Andexanetalfa对DaiichiSankyo公司SavaysaTM（edoxaban）的解毒效果。Protola公司拥有该药物全球的商业权利。
  Portola公司估计1%～4%的患者在使用凝血因子Xa抑制剂后会出血不止，1%需要急救手术。Andexanetalfa对这类病人而言相当重要。CortellisTM竞争情报估计这种药物在2018年的全球年销售额将达到2.86亿美元。
  肺癌是男性最常见的癌症，也是导致男性癌症死亡的第一大病因；女性群体中，肺癌是第四种最常见癌症，而由其导致的死亡数占癌症死亡人数的第二位。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最主要的形式，占84%。超一半的非小细胞肺癌会表达细胞凋亡配体1（PD-L1）。PD-L1在癌细胞逃避免疫系统攻击过程中起重要作用。
  RG-7446是基因工程改造的单克隆抗体，能靶向PD-L1，避免癌细胞逃避免疫系统监控。DevelopersGenentech和Chugai公司于2014年2月在美国启动了针对二线（second-line）、转移型非小细胞肺癌病患的III期临床试验（NCT02008227）。该试验将比较RG-7446和Taxotere.（decetaxel），以总体生存率作为主要指标。正在研发这种抗体治疗肾细胞癌和黑素瘤的功效。
  RG-7446能替代PD-1与肿瘤表达的配体结合，实现干扰配体和受体的相互作用。Genentech母公司罗氏（Roche）正在寻求相应的诊断技术筛选出最适合这种药物的患者。
  I期临床试验的数据显示RG-7446对已治疗过、重症非小细胞肺癌患者的客观缓解率为23%，而PD-L1表达量为IHC3的患者组的总有效率为83.3%，PD-L1表达量更高（IHC2/3）的患者组的疾病控制率则为69%。
  虽然RG-7446面临Ono医药公司和Bristol-MyersSquibb公司药物nivolumab以及Merck公司药物pembrolizumab的竞争，但该药依然有相当不错的个性化医疗市场.根据CortellisTM竞争情报的统计数据，2019年这种药物的全球年销售额将达到12.98亿美元。
  赛诺菲正在研制治疗2型糖尿病的药物LixiLan。在获得ZealandPharma公司的授权后，该药整合了ZealandPharma公司的Exendin-4类似物和GLP-1激动剂Lyxumia.（lixisenatide），以及人类重组胰岛素类似物Lantus.（甘精胰岛素）。该制剂使用FixFlex注射装置给药，可让多种剂量甘精胰岛素与固定剂量的Lyxumia.联合注射。
  2014年2月，启动了这种药物的III期临床试验，包括两项研究。第一项在美国、澳大利亚和欧洲，评估那些口服降糖药不能控制病情的患者单独使用Lyxumia.或Lantus.，以及两者联用的治疗效果；第二项研究在美国、加拿大和欧洲，比较不使用基础胰岛素的患者单独使用LixiLan和Lantus.的效果。
  这项III期临床试验的草案使赛诺菲向Zealand支付了1500万美元的里程金，未来，Zealand还有权进一步从赛诺菲得到1.6亿美元的里程金，以及Lyxumia.和LixiLan的销售额的两位数百分比的分成。
  Lantus.是最普遍的基础胰岛素处方药，鉴于Lyxumia.的补充作用，按一定比例联合基础胰岛素和GLP-1激动剂，LixiLan实现每日一次给药的可能性会很大。Cortellis竞争情报估计LixiLan在2018年的全球年销售额将达到7.16亿美元，占糖尿病联合治疗市场的100%，在2019年销售额将增长到13亿美元。（转化医学网360zhyx.com）