一场塑造人类基因组的军备竞赛

  这场军备竞赛是在反转录转座子与其控制基因之间上演的。研究人员首次鉴定了控制反转录转座子的人类基因，这些基因编码的蛋白能够关闭这类转座子的活性。他们还追溯了这些抑制基因在灵长类动物中的快速演化。

  转座子又称为“跳跃基因”，据估计跳跃基因大约占人类基因组的一半以上，而反转录转座子是其中最常见的一种类型。反转录转座子被认为是古代病毒感染后留下的痕迹，正常情况下它们只能随着基因组进行复制。虽然这些转座子的跳跃大多是中性的，但也可能导致基因失活甚至引发癌症。在生殖细胞系中，转座子的跳跃还可能导致不育。因此，自然选择更倾向于阻止跳跃事件的发生。
  研究人员发现，在漫长的进化过程中，灵长类基因组中反复出现过跳跃基因发生突变并脱离控制的情况。为此，相应的抑制基因基因也在不断的进化。研究显示，这些原本负责关闭转座子的基因，后来又在基因组中起到了其他的调控作用。
  “我们基因组中的基因数量与青蛙差不多，但我们的基因组更为复杂，基因调控的层次更多。这项研究为我们揭示了这些调控系统的来源，”领导这项研究的Sofie Salama说。
  这项研究鉴定的抑制子属于KRAB锌指蛋白家族。KRAB锌指蛋白是抑制基因活性的DNA结合蛋白，它们组成了哺乳动物中最大的基因调控蛋白家族。人类基因组有四百多个基因编码KRAB锌指蛋白，其中约有170个是灵长类动物分支出来之后出现的。
  研究显示，这一家族的扩张对应着反转录转座子的活性波动。，研究人员认为，抑制一个跳跃基因也会影响它附近的其他基因。也就是说，这些抑制子能够调控其他的基因。当跳跃基因因为随机突变发生退化之后，抑制基因的调控功能保留下来并进行了演化。
  “这种抑制子的工作机制是，一部份结合DNA序列，一部分招募其他蛋白，形成一个抑制性的蛋白复合体。这势必会影响附近的基因。”Salama说。
  KRAB锌指蛋白一直是人们研究的热点，因为它们在基因组中起到了复杂的调控作用。此前就有研究显示，这些蛋白能够在小鼠胚胎干细胞中沉默跳跃基因。
  研究人员将灵长类动物的反转录转座子引入小鼠胚胎干细胞进行测试。这些在灵长类细胞中受到抑制的跳跃基因，在小鼠细胞内恢复了活性。随后，研究人员又在小鼠细胞中，测试了锌指蛋白关闭灵长类跳跃基因的能力。
  “小鼠细胞缺乏灵长类动物的锌指蛋白，所以把灵长类反转录转座子放到小鼠细胞中，它们能够恢复活性，”Salama解释道。
  研究显示，两个人类蛋白ZNF91和ZNF93能够结合并抑制主要的灵长类反转录转座子（SVA和L1PA）。研究人员经过艰难的灵长类动物基因组分析（包括重建古代基因组），发现在八百万到一千二百万年前，ZNF91发生了结构改变，赋予了它抑制SVA的能力。
  随后，研究人员分析了关闭L1PA 活性的ZNF 93。他们发现，跳跃基因与抑制子之间存在惊人的军备竞赛。尽管ZNF 93能够很好的关闭许多L1PA元件，但最近演化出的一种L1PA却能逃脱ZNF 93的控制。这种L1PA抛弃了含有ZNF93结合位点的一段DNA。研究人员在缺乏ZNF93的小鼠细胞中发现，补上这段序列后转座子可以更好地跳跃。可见，尽管这段序列对跳跃活性有帮助，但转座子为了逃避ZNF93的控制，还是忍痛割爱将它舍弃。
  “这项研究展示了分子进化中永不停歇的竞争，”Salama说。“KRAB锌指蛋白在哺乳动物基因组中快速扩张和进化，这是很罕见的。造成这一现象的原因是，转座子元件在不停演化以逃避这些蛋白的抑制。”（转化医学网360zhyx.com）