《转》访贺林院士：深度基因测序的临床应用时代是否已经到来？

  天空飘着毛毛细雨，初秋的上海已经有一些凉意。今天是第五届上海市医学会医学遗传学年会召开的日子，由于一个上午安排了9场精彩的报告，所以8点20点大会就正式开始了，8点钟赶到了会场，发现贺林老师已经到了。
  雄狮崛起
  最近的几次会议，贺老师多次提到“雄狮崛起”这个词。如果把中华民族的崛起比喻成东方雄狮正在醒来，那么遗传学，基因组学的也可以类比成一头小狮子，经过无数科研工作者的努力，这种小狮子终于逐渐长大，欣欣向荣。我们的遗传学、基因组学终于要从研究领域走向临床应用了，这是多么令人激动的一件事，然而在真正实现临床应用前还有几道“坎”要过。

  一、针对前几个月基因检测的“叫停”与“解冻”，贺林老师表达了以下观点：
  1.叫停令的必要性和必须性
  在缺乏监管的情况下，各家公司良莠不齐，收费、检测及伦理标准等都有所差别。因此，出台相关的管理规定是必要的和必须的，也是值得大力支持和赞扬的！
  2. 打一场有准备之战会更主动
  “叫停令”出台后大家“乱了方寸”，带出了许多深层次的问题。出台这样牵一发而动全身规定前是否需要认真的考虑和讨论？是否应该广泛听取百姓和专家的意见？是否需要通过舆论让社会民众理解进行整顿的必要性？如果再多一些人性化处理，外附一张时间表，效果可能会更好。
  3. 及时的后续工作能更好地指导布局和避免硬伤
  “叫停令”初衷是拨乱反正，但后续措施没有跟上。跟上究竟要多久？拖欠所造成的机遇丧失或巨大的损失由谁来付？已有的所谓的试点单位为什么不在叫停前先把标准定出来？目前二代测序筛查孕妇外周血唐氏综合症（这次相关争议的引发点）的工作出现了“收”“放”不均局面。再等多久才能等到准入标准？
  就在咱们还在“无休止”地讨论的同时，成千上万的孕妇正在煎熬，在焦急地等待着产前诊断的精确结果，因为对一个孕妇而言可用于检测期时间就那么几个星期。然而，从“叫停令”颁发经过“漫长”的时间后才有了第一个解冻” ！因此，在抓规范的同时也不能忘了跟进措施。
  4.应尽量与以往条例相协调
  “叫停令”主要针对产前基因检测在内的基因测序相关产品和技术，包括较新的二代测序技术和极为成熟的一代测序技术。第一代DNA测序技术（Sanger测序）已十分成熟了，国际上已经普遍应用到临床，我国也一直将基因测序作为基因诊断的金标准，任何基因诊断的方法需要DNA测序来验证其真伪，国家卫计委批准的临床检测项目中也可以查到不少遗传病和传染病的基因测序检查，当地的地市物价局均有明确的收费标准。这样看，如果基因检测的金标准第一代测序需要叫停，那么其他的基因检测产品是不是需要重新审批？因为这一叫停使得所有基因测序诊断产品和技术都被波及到了。
  5.同时考虑有效的补救措施
  虽然“叫停令”的本意是好的，但如果被质疑处太多，就很难正常运转。当年由于PCR技术被滥用，扩增产物污染普遍，使得在90代初叫停PCR起到一定的积极控制作用，但同时误掉了对大量肝炎患者的及时诊断，且使许多生物技术公司失去了进入国际市场的最好时机。当初叫停PCR和今天叫停基因测序对中国生物医疗产业带来的负面影响应要有充分估计。
  人们希望两部委能网开一面，让新技术，新产品有更多的机会进入临床实践。卫计委声称有“快速通道”，可是，无论是非典，还是禽流感，都证明是一个“快而不通”的道路，人为因素太多。
  6. 追究外在的同时或许更应在内在上下功夫
  从内容上看，该“叫停令”主要是对基因测序的形式进行管理，包括基因测序的仪器，试剂，分析软件等。这些实际上只是形式，是产品的外在，基因检测的核心不是基因检测方法而是基因本身，对什么基因进行测序，测序的科学意义和临床价值是什么，是否能够对疾病起到风险评估、预防、诊断和治疗的指导作用？这些问题在“叫停令”中没有任何涉及，也就是说，对于产品的管理只是在包装上提要求，而不是对内容进行要求，至少不够重视。
  7. 试点单位的选择与期待
  “叫停令”中提到了要有试点单位进行基因测序产品的验证与评价，这使得人们关注试点单位是如何确立的？目前的消息认为申报的单位都上，但水平参差不齐如何掌控？将对哪些基因测序产品进行验证与评价？验证和评价又是如何开展的？是否只局限在基因测序的方法（仪器，试剂等），还是针对人类众多疾病的各种基因检测内容（不是方法手段）？科学性验证又会需要多少家单位？ 业内人士认为，医学遗传学家在其中介入太少，人们普遍期待中国遗传学会和中华医学会医学遗传学分会的专家能够积极建言献策，促进此项事业的发展。评述：这属于一些基本类常识，但把握不好也会非常影响工作。

  二、贺林老师同时向转化医学网表达了对基因产业发展受阻的担忧： “叫停令”所带来的影响可能远超过想象，很有可能直接或间接地阻碍了一个产业发展，许多项目都介于临床和非临床之间，都需要测序。在没能界定清楚前先全部叫停？所带来的损失又应该由谁来承担？
  1.不成熟的政策可能让我们痛失历史机遇
  人类基因组计划改变了人类，颠覆了世界，带给人们的是一个势不可挡的巨型产业。（花费30亿美元，耗时13年于2003年完成的人类基因组计划经过10年的结果，到目前为止已为人类产生7000亿美元的回报，这一势头仍在扩大。）
  我国在这一领域离世界的领跑线并不远，有些领域齐平甚至超出。如果真是由于我们一个不成熟政策使我国痛失良机，岂不成了历史的罪人？ 而这一工作的核心是“测序”！
  2. “出生缺陷”-苦难的是家庭，损失的是国家
  《中国出生缺陷防治报告（2012）》指出，我国出生缺陷发生率为5.6%，每年新增出生缺陷患儿89.6万，其中结构畸形25万，形势严峻。
  这项工作由卫计委牵头运筹，牵涉到千家万户，苦难的是家庭，损失的是国家!谁也耽搁不起，而这一工作的核心也无法脱离“测序”！
  3. 叫停令和国务院新政策冲突
  “叫停令”与《国务院关于促进健康服务业发展的若干意见》（国发〔2013〕40号）的核心内容也有冲突，即：到2020年，基本建立覆盖全生命周期、内涵丰富、结构合理的健康服务业体系，打造一批知名品牌和良性循环的健康服务产业集群，并形成一定的国际竞争力，基本满足广大人民群众的健康服务需求, 而健康服务业总规模目标达到8万亿元以上，成为推动经济社会持续发展的重要力量。而在此事业中扮演着中坚力量的又是“测序”！

  三、路在何方？贺林老师根据国外通行的做法，提出适合我国国情的基因检测产业规范之路——从产品认证到实验室认证。
  1、建立符合国情CLIA认证体系
  美国除了FDA认证之外，还有 CLIA认证体系，目前全美有近25万个CLIA实验室，由另外一个政府机构CMS 管理。其中，FDA管公司生产出来的产品，而CMS则管实验室服务。只要实验室的人员执照齐全，通过了政府认证的严格质量管理，就可以对外提供自己验证过的收费临床服务。
  这样做的好处就是：在巨大的医疗需求和日新月异的新技术面前，所有的CLIA实验室可以根据市场需求，快速地开发各种新的诊断应用。政府不必对应接不暇的每个新应用做出回应，而病人可以根据自己的需要，即时得到新的诊断服务。
  2、设立草案，新药临床试验申报时同时提供遗传分子诊断数据
  2003年，美国药品食品监督管理局（FDA）颁布了《行业指南草案：药物基因组学数据报送》，2005年即成为正式文件，要求新药临床试验完毕进行申报时需提供病人遗传分子诊断方面数据。 而我们国家根本没有这样的条例和法案，在这些方面，美国已经远远走在了前面。
  3、建立遗传咨询师培训机制，设立“临床遗传学”学科
  基因检测结果解读需要专业的人士在计算机的帮助下完成。然而，现在的遗传咨询门诊还仅局限在妇产辅助生殖等部门。未来所有的医生都应该具有一定的遗传学和基因检测的知识，遗传咨询师的培训和教育是产业设计重要的环节，没有正确的解读和咨询，就不可能将基因检测真正造福人类。遗传咨询师也不只是临床医生的专利，应该向社会化推广，让他们能够为社会化的基因检测进行正确的解读。
  与此相配合，我国急需建立“临床遗传学”学科，此事如果不从现在抓起，今后定必会吃大亏。
  对于目前困扰产业的种种问题，贺林老师用一个简单明了的思路帮大家进行梳理：
  1、 基因序列本身犹如血型、血糖、血脂、体重等一样，自己有着天经地义的知情权，至于用哪一套技术得到结果是自己决定的事；2、涉及到临床相关检测，应上升至国家标准层面加以管理。
  贺林老师作为中国遗传学会副理事长，中华医学会医学遗传学分会前任主任委员以及卫计委前身的主任特聘顾问，在这一特殊的历史时刻挺身而出，从民间、专家和官员顾问的角度，尽可能站在国家层面，看准和提出目前的核心问题，与各位同仁一起为我国的基因测序临床应用找出一条切实可行的路，以期合理和高效地推动我国人口健康事业的发展。
  最后推荐贺林老师的两本著作《临床遗传学》、《常见出生缺陷产前诊断的行业规范和指南》，供各位同仁学习和参考。（转化医学网360zhyx.com）