《Cell》：维生素D或可破解肿瘤耐药难题

  维生素D为固醇类衍生物，又称抗佝偻病维生素，也是一种类固醇激素，维生素D家族成员中最重要的成员是麦角钙化醇和胆钙化醇。早在1824年，就有人发现鱼肝油可在治疗佝偻病中起重要作用。1918年，英国的梅兰比爵士证实佝偻病是一种营养缺乏症。但他误认为是缺乏维生素A所致。1930年Gottingen大学的A.Windaus教授首先确定了维生素D的化学结构，1932年经过紫外线照射麦角固醇而得到的维生素D2的化学特性被阐明。维生素D3的化学特性直到1936年才被确定。最近许多研究表明，维生素D参与机体炎症免疫调节。
  胰腺癌是癌症之王，是因为这是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，5年生存率<1%，是预后最差的恶性肿瘤之一。其发病率和死亡率近年来明显上升。胰腺癌90%为起源于腺管上皮的导管腺癌。胰腺癌早期的确诊率不高，手术死亡率较高，治愈率非常低。一些世界知名的人物如苹果公司创始人乔布斯和电影《人鬼情未了》男主演帕特里克都是死于这一疾病。根据美国国NIH的统计，美国每年有大约4.6万新确诊患者，大约4万人死于胰腺癌。
  来自Salk研究所的研究人员Ronald Evans等证实，一种维生素D衍生物可以瓦解保护胰腺肿瘤的细胞屏障，使得这一坚不可摧的癌症对药物更敏感。这一研究结果发表在最新《细胞》杂志上，这一研究给胰腺癌患者带来了新的希望。这种维生素D衍生物能阻止纤维化过程，对于肺癌、肾癌和肝癌等一些难治性肿瘤可能也具有重要参考意义。虽然目前并没有临床研究，但动物实验结果取得的效果非常显著，令人鼓舞，研究人员现在已经对这一手段开展的临床研究。
  胰腺癌的5年生存率是所有癌症中最低，根本原因是胰腺癌容易发生耐药，但人们一直不清楚导致耐药的内在原因，更没有克服这种难题的方法。这一研究的重要性正是因为找到一种克服肿瘤耐药的手段。
  胰腺肿瘤细胞与邻近细胞的相互作用是维持肿瘤细胞生长的关键因素。肿瘤细胞发出一些信号导致局部发生炎症反应，炎症反应导致纤维化，形成包绕肿瘤细胞的盾牌，也能阻断免疫细胞与药物进入攻击肿瘤细胞，正是这一过程导致肿瘤耐药的发生。如果能避免肿瘤细胞周围发生炎症反应，则能避免这种保护肿瘤细胞盾牌的形成。论文第一作者Mara Sherman说，过去的研究表明，肿瘤局部的微环境变化具有可逆性，但由于不了解这种变化的具体过程，因此无法关闭这种过程。
  虽然对整个过程不十分清楚，但人们已经知道胰腺星形细胞是形成肿瘤细胞盾牌关键。当组织发生微小损伤时，星形细胞能迅速变成激活状态，这种状态具有促进细胞增值的效应。在癌症组织中，星形细胞不断地被激活，这种激活的星形细胞不仅为肿瘤细胞提供了额外的细胞生长因子，促进肿瘤细胞增殖，而且能协助形成保护肿瘤细胞的局部屏障，最新这一研究正是针对这一关键细胞。Evans等2013年曾证明，一种维生素D衍生物具有灭活肝脏星形细胞的作用，他们猜测这种效应可能也存在于胰腺。人们过去认为，胰腺组织没有维生素D受体。当研究人员分析胰腺星形细胞激活和失活之间的差异时，惊讶地发现，肿瘤周围活化星形细胞表达高水平维生素D受体，更重要的是，这种维生素D衍生物可迅速导致活化星形细胞失活（关键信息），停止刺激肿瘤生长和促进炎症的恶劣行径。这一发现简直就是天上掉下来的馅饼。
  为什么天然维生素D不能产生这种作用？研究发现活化星形细胞能迅速分解普通维生素D，阻止维生素D和受体相互结合。但是活化星形细胞并不能分解这种维生素D衍生物，无法阻止这种维生素D和受体的结合，从而产生持续的维生素D效应。将这种维生素D和一些化疗药物联合治疗胰腺癌小鼠，结果发现能将动物寿命延长50%。
  流行病学数据表明，维生素D缺乏患者容易患胰腺癌。根据最新这一研究，Evans推测，在肿瘤细胞激活星形细胞前，维生素D或许能维持星形细胞维生素D受体信号传导正常，抑制癌症生长。通过破坏肿瘤微环境实现治疗肿瘤的目的是近年来肿瘤治疗研究领域的热门，不过Downes认为，这一研究策略有其独特性，因为这一手段并非破坏，而是恢复肿瘤微环境为健康微环境，从而实现治疗目的。
  曾经有用维生素D联合化疗药物治疗胰腺癌的临床实验，由于不了解星形细胞具有分解维生素D的能力而导致失败，最新这一研究给这一失败的研究提供了合理的解释。Evans小组已与宾夕法尼亚大学合作开展临床研究，验证这种策略是否能提高胰腺癌化疗效果。如果研究获得成功，将会开展更多其他类型癌症治疗的研究。
  原文：Mara H. Sherman, Ruth T. Yu, Dannielle D. Engle, NingDing, Annette R. Atkins, Herve Tiriac, Eric A. Collisson, Frances Connor,TerryVan Dyke, Serguei Kozlov, Philip Martin, Tiffany W. Tseng, David W. Dawson,Timothy R. Donahue, Atsushi Masamune,Tooru Shimosegawa, Minoti V. Apte, JeremyS. Wilson, Beverly Ng, Sue Lynn Lau, Jenny E. Gunton, Geoffrey M. Wahl, TonyHunter,Jeffrey A. Drebin, Peter J. O’Dwyer, Christopher Liddle, David A. Tuveson,Michael Downes, Ronald M. Evans. Vitamin D Receptor-Mediated StromalReprogramming Suppresses Pancreatitis and Enhances Pancreatic Cancer Therapy.Cell; DOI: 10.1016/j.cell.2014.08.007

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