《转》访：复旦卢大儒教授 测序技术采取“拿来主义”无关民族气节

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  卢大儒介绍：
  复旦大学特聘教授，生命科学学院副院长，任中国遗传学会和中国优生优育协会常务理事。卢大儒博士在国内从事医学遗传学研究24年，近10年来主要在肿瘤分子遗传流行病学研究方面取得显著成绩，筛选和鉴定了一批中国人群肺癌和脑胶质瘤遗传易感基因和化疗敏感基因，对于肿瘤的个性化风险评估、预防和治疗指导具有重要意义。
  引言：两年一度的 “全国遗传病诊断与产前诊断学术交流会”于2014年8月15在甘肃省兰州市西北宾馆成功举行。此次会议由北京协和医学院基础学院、WHO遗传病社区控制合作中心主办，甘肃省妇幼保健院、甘肃省医学会医学遗传专业委员会承办。会议邀请黄尚志、祁鸣、卢大儒等医学遗传学临床知名教授。我们转化医学网有幸作为特邀媒体全程参与本次大会，并对卢教授进行了专访。
  转化医学网：您怎么看待下一代测序技术？
  卢大儒：从NGS技术发展上讲，我认为它是一个你方唱罢我登场过程，技术发展很快，从焦磷酸反应、solid、illumina的hiseq到ife公司的torrent，这给我们在选择技术平台的时候带来一定困扰，更新太快，现在又出来了hiseq X Ten，性价比进一步提升。所以现在这个二代测序技术名目繁多，还在日益更新。二代测序硝烟未止，三代测序又出来了，之前说第三代错误率比较高，但是美国工程师正在不断降低仪器的错误率，在新物种基因组框架图构建中作用很大。
  Nanopore技术也号称第四代测序，上个世纪末我在利用扫描隧道电子显显微镜时，曾经想利用STM测定不同碱基核苷酸时电流变化的原理进行测序，但是我不会把DNA链拉直并进行快速移动，当时没有纳米孔。
  转化医学网：在测序技术上我们整体上还比较落后，应该以什么样的心态看待这个问题？
  卢大儒：中国在测序技术上进行创新和原创还比较难，我们现在还在邯郸学步，技术原创是一个高大上的行为。我们现在的模仿是一个英雄悲壮的过程，但是没有这种悲壮我们连邯郸学步都学不好。现状是我们不是在邯郸学步，甚至是在东施效颦。
  不要因为测序技术落后就感到自卑，它不仅仅是生物领域的问题，整个精密仪器均是如此，NGS涉及到光学、电子学、机械加工等等领域，我们不仅仅是这项测序技术落后于美国，医院里其他的大型设备大部分都是进口，为此国家已经开始高度重视，自然基金委，863均设立了相关的创新项目。
  转化医学网：你提到中国在测序技术上进行创新还比较难，那在技术创新之外，我们可以做些什么呢？
  卢大儒：现阶段，我们在测序仪器的原创研究生产上比较难实现突破，那就应该在其上下游以及应用上做点事情，包括相关试剂的开发，进口试剂国产化；多去想一想怎么用这个技术，在NGS的高通量力量下可以发掘很多意想不到的应用领域。目前，NGS能够应用的领域有：基因组学、进化遗传学、发育生物学、司法、考古等。复杂亲缘关系的鉴定光用STR是不够的，要引入NGS，还有考古，用二代测序对混合人群的结构分析。例如，在疾病相关基因研究方面，NGS发挥了重要作用，仅2012年，应用NGS技术，科学家一年就发现了120种单基因遗传病的致病基因。
  转化医学网：NGS与一代测序是个什么关系？
  卢大儒：与一代sanger测序相比，NGS在技术上是一个质的飞跃。但是在临床应用上，两者各有所长。一代测序是基因检测的金标准，但是对多个基因检测时通量不足，比较麻烦，对低频变异、混合样本检测有局限。
  转化医学网：NGS会取代基因芯片吗？
  卢大儒：基因芯片在上个世纪九十年代，被广泛看好，甚至引起朱镕基总理的关注，由于其高通量优势被认为是最好的诊断技术。但是基因芯片有个特点就是不能对未知的基因片段进行检测，导致现在二代测序不断挤兑基因芯片。我说的挤兑不是取代，因为目前，基因芯片还有它独特的优势，比如说基因组拷贝数异常检测。按道理说，加大基因芯片拷贝数片段密度进行统计学处理的话，基因芯片也是可以做NIPT的。从成熟度、成本、法规管理、效率上讲，基因芯片和NGS还是会并存一段时间。中国FDA对基因芯片归为二类医疗器械进行管理，而将NGS列为三类。
  转化医学网：七月份华大测序仪获批之后引来行业极大关注，对此你是这么看的？
  卢大儒：比如双方交战，是要用国产的汉阳造还是美国的卡宾枪？我们的目的是要取得战争的胜利，至于用什么枪就不要有那么多的民族情绪了。回到测序问题上，我认为只要是科学上可靠的、准确的测序技术我们就可以拿来用，应该让可靠地NGS技术尽快服务于临床，不要拘泥于是哪个国家的技术和仪器。在NGS临床应用方面，我们还刚刚起步，国内的企业要争取将这个市场规范化，将市场做大做好。相信国家在这方面会更加灵活和开放，会有更多的测序仪器试剂被批准，相关企业不要急，这是第一步与第二步的关系。
  转化医学网：美国的转化医学模式是这么做的？我们怎么借鉴？
  卢大儒：美国的诊断技术进入临床有两种途径：一种走正常的FDA审批，另一种是在CLIA认证实验室里开展，全美现在23,2万CLIA认证实验室，是美国创新技术快速应用的载体。我们要去学习美国CLIA认证模式，但是不能完全照搬，毕竟中美是两个不同国家，完全照搬很可能在中国引起混乱。另外，在中国推广CLIA实验室，不能只停留在呼吁、强调上，要有具体的实施方案，对人员、设备、检测项目都有什么样的要求，这些都要搞清楚。
  转化医学网：美国FDA是如何监管CLIA实验室的？
  卢大儒：CLIA实验室里面可以开展自主研发项目叫做LDT，它不受FDA的监管，LDT只能在实验室里面用不能拿出去卖，但是随着物流的发展CLIA实验室可以收到全国的样本，这样一来LDT的影响就比较大了。所以美国FDA现在也要对LDT进行监管，就在前几天FDA向美国国会提交议案，按照LDT的临床风险进行管理，但没有一刀切，比如对罕见病和低风险的诊断就不受FDA监管。这个议案还是在鼓励技术创新。
  我们国家FDA在今年六月颁布的新版医疗器械管理办法也提出了分类管理，低风险的只要备案就可以，二类医疗器械的审批下放到省级。同时加大加强对违规操作的处罚力度。
  据说，我国的三类医疗器械种类还是很多，需要进一步缩减调整，例如，包括二代测序在内的基因测序就属于第三类，希望CFDA要听取研究/生产/使用者意见，听取行业专家意见，参考国外管理部门的管理办法。
  中国如果有幸能够开展CLIA，也还有很多路要走，包括成立一个由政府、企业、研究机构、行业专家、教育、管理专家等组成CLIA的联盟，对CLIA的资质进行论证，包括空间、设备、人员、分子检验资质等基本要求；定期出台分子诊断专家共识：确定可以开展哪些基因检测；哪些技术方法和仪器设备可以进行基因检测？对CLIA实验室从业人员进行培训和考试，持证上岗；申报CLIA的LDT的备案以及承诺与限制；CLIA实验室的质量保证与控制，定期的飞行检查；关于CLIA违规的监督与处罚。我们可以先试点而后采取逐步推广的办法，向美国学习借鉴。中国遗传学会、中华医学会医学遗传学会等学会以及卫计委批准的基因检测临床试点单位应该多发挥一些作用。（转化医学网360zhyx.com）