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埃博拉病毒疫苗陷入伦理道德争论

首页 » 产业 » 行业 2014-10-10 转化医学网赞(2)

导读	当上周Ripley Ballou到达瑞士日内瓦的时候，这里正在举行关于埃博拉疫苗的会议，而他带来了一个消息。在未来几个月的西非，可能会开展针对疫苗的有效性的实验，一半的志愿者应该会被分配到随机组，Ballou说，而另一半人群将会处于感染的风险中，因为没有人会愿意接受埃博拉病毒的实验。

当上周Ripley Ballou到达瑞士日内瓦的时候，这里正在举行关于埃博拉疫苗的会议，而他带来了一个消息。在未来几个月的西非，可能会开展针对疫苗的有效性的实验，一半的志愿者应该会被分配到随机组，Ballou说，而另一半人群将会处于感染的风险中，因为没有人会愿意接受埃博拉病毒的实验。因此，他们将作为所谓的主动控制组和其他批准的疫苗组，例如B性肝炎或者肺炎球菌。Ballou说，这将是最快的了解埃博拉疫苗是否有效的方式，而因此，将有可能挽救很多人的性命。

但是这是一个有争议的观点。在一线与埃博拉病毒战斗的医护人员，他们将成为第一批药效实验的目标人群，但是因为他们是如此的脆弱，给予他们实验性疫苗看起来是不人道的，并且可能会造成紧张。“走进这个会议室，我们被告知对照试验的想法是坚决不会被接受的，” Ballou说道，其是在比利时里克森特萨负责埃博拉病毒疫苗应急研发计划的负责人。

事实上，Ballou并没有在9月29和30日在世界卫生组织（WHO）总部的会议上以他的演讲赢得大家的支持。无国界医生组织（MSF）的代表强烈反对给予受试者除实际的埃博拉疫苗候选的任何东西-并且他们不准备改变他们的想法。“这次会议当时的气氛十分紧张，”WHO助理总干事和疫苗专家Marie-Paule Kieny说道。

但是许多离开会场的科学家坚信，Ballou提出的随机，对照的设计应该被采用，尽管解释起来是如此的艰难，因为这的确是知道疫苗是否有疗效的最快速的方法。“与会者有强烈的责任感，并且现在已经没有时间可以浪费了，”特别是在他们给出了西非最新的情况之后，Kieny说道。“我们期待更多的讨论，”往回看，“我们基本上可以说，人们认为他们应该说什么，但是都不敢说。”

GSK的疫苗旨在9月2日第一次进入了人体，这是作为1期临床试验完成的，因为这将涉及几百名没有感染风险的志愿者。如果疫苗证明了其安全性，并且能够触发在猴子身上研究表明的免疫反应的保护之后，大约1万剂的一辆将在明年1月之前运送到非洲受灾最严重的三个国家。

GSK和美国国家和传染病研究所（NIAID）合作开发的这种化合物，是两种候选疫苗之一，这两种候选都可能很快会进入真正的有效性实验中；而另一种则是由加拿大公共卫生署开发，并在爱荷华州埃姆斯的NewLink Genetics生产。

这是一个非凡的，规模空前的快速赌局。通常情况下，疫苗需要很多年的小规模的1期研究推进，这一步主要看其安全性和免疫反应；到了2期实验，和1期一样，不过规模会扩大；到了3期实验，将在有感染疾病风险的人群中进行大规模的有效性实验。9月5日，WHO磋商后宣布，这场危机需要压缩时间表，因此有效的屏弃了传统的3期研究。

在上周的会议上，疫苗研发者，研究人员，伦理学家，医生，流行病学家，统计学家和受影响的国家代表进行了会晤，对如何在利比里亚，塞拉利昂和几内亚何如设计有效性实验理清棘手的伦理学和统计问题-在这三个国家，都在遭受埃博拉的蹂躏。

与会者一致同意，而在所谓富有同情心的基础及没有有效性实验的条件下，给医护人员仅仅基于实验用的疫苗是没有意义的，正如已经发生的用实验用的埃博拉药物，例如ZMapp和TKM-Ebola一样；这种策略是简单的使用一种疫苗，它进入健康人体的风险性太高。“你想做的最后一件事就是推出一种疫苗，这种疫苗除了保护人们免受伤害之外什么也不会发生，”参加会议的德国汉堡医学中心的Hamburg-Eppendorf公司的专家Marylyn Addo说道。有效的实验是需要的，这是本次会议的结论；但是它的建立是受到争议的。

在努力和真正的有效性疫苗实验设计一样，随机分配一半的人接受实验，而另一半接受安慰剂。没有人知道他们接受的是什么，并且如果对照组发生疾病的数量多余那些接受了疫苗的组，则疫苗是有效的。会前，许多研究人员认为，这种设计是不道德的，因为他们知道医护工作人员都面临相当大的风险，并且埃博拉病毒往往是致命的。关于这个计划的变化也是如此，只是使用主动对中阿祖取代了安慰剂，这将保证参与者对另一种病毒具有抗性，即使它不是埃博拉病毒。

采用的方案是被誉为步楔的，这基本上是使用时间设计的一个对照组。在本设计中，研究人员利用不可回避的事实，即大规模的临床实验不可能在完全相同的日期给予志愿者疫苗；因此，他们将比较那些已经接种了疫苗的人群和还没有接种疫苗的人群的感染率。出席会议的马里兰州贝塞斯达实验室的病毒学家Barney Graham说道，“使用步楔设计，人们将会感到舒适一些，”因为每个人最终都将会获得疫苗。

但在统计学上来说，这种设计使得它更难以确定疫苗的价值，并且这个计划将需要更长的时间，Ballou在日内瓦是这样解释的。最实用的方式是做一步楔形研究，这个研究中疫苗是随机分配的，例如，按照不同的埃博拉病毒治疗单位的顺序。但是研究人员需要在同一个时间观察不同社区。一步楔形也使得它将更难以控制像新感染率差异的偏差，行为和防护服的有效性的偏差等。

大多数与会者会同意他们自己的想法，来自佛罗里达州的盖恩斯维尔大学的生物统计学家Ira Longini说道，她来到了会议，并名且提出了阶梯楔形设计的想法。“我做了很多工作，但我的谈话是在之后的，并且我不得不修改了不少，因为我突然发现了一种真正使用另一种病毒作为对照组的双盲实验，这一步是需要迈出的。” Longini说道。“我认为会议第一天的发展是不符合很多人的预期的。”

Ballou描述的随机研究中，2500人将接受疫苗，2500人是主动控制组。他强调，在GSK，他的团队有许多未知的因素需要角力，包括医护人员的感染风险，他们估计是10%，即他们每年会花费时间在与埃博拉患者接触的基础上。假设是正确的，并且疫苗至少在80%的时间是有效的，研究人员对在感染30天到3个月内的有效性具有“绝对的信心”。一种具有60%有效性的疫苗仍然可以产生少于60感染的结果。

“Rip的研究是有意义的，”WHO的Kieny说道。“现在有一个普遍的观点，即很会会有一个明确而快速的结果。”讨论将会开始和受影响的国家来研究实验在哪里进行是比较合适的。

不过，MSF的代表仍然持怀疑态度。“在受影响的国家和更多的高危人群中开展有效性的研究，应该不会有安慰剂和主动控制组，因为这不能称为伦理辩护的理由。”会议参与者，负责MSF的埃博拉实验产品的Annick Antierens如是说。Annick Antierens认为，MSF将会支持其他的埃博拉有效性实验的设计实验，但是没有具体说明是哪些。“实验应该被设计成什么样子，并不是由MSF决定的，因为这将取决于实验时大家所处的位置和具体情况而定。”

负责伦敦威廉信托基金会的慈善研究组织的传染病研究员Jeremy Farrar认为，随机对照试验是道德的，因为没有人真的知道疫苗是否能够提供保护。但是他质疑，让具有感染埃博拉高风险的人员参与实验是否合适。“如果明天你在那里，并且你是一名医护人员，你是否愿意成为主动控制组，特别是有可能你会称为埃博拉患者，我们不得不照顾你3个月之久才寻找治疗方法？”一步楔形实验将避免这个问题，Farrar认为，“我不希望花费几个月的是来讨论处理这个问题的最好方式。”

这里仍然可能会存在争论。GSK预测，到明年1月，它的疫苗至少有1万剂-这是一种将埃博拉病毒表明蛋白转到无害的黑猩猩腺病毒的疫苗-这意味着，即使随机对照实验都做了，例如一步楔形实验等也可能存在不严格的地方。“我们会同时做所有的实验，” Longini说道。会议还讨论了在没有受到影响的非洲国家进行随机对照实验，并在特殊人群，例如儿童和艾滋病病毒感染者中进行实验，以收集有关安全性和免疫反应的更多的数据。

Kieny博士说，如果一切按计划进行，临床3期实验最早可能在明年4月揭示GSK的疫苗是否有效。NewLink Genetics生产的其他的候选疫苗现在比较滞后。其在临床实验上出现了一些拖延，有人因此指责其拖泥带水，但是人体研究有可能在本月底展开。NewLink一直在寻找一个大企业作为合作伙伴，以加快疫苗的进展。“我认为合作将是一个很大的助力。” Kieny博士如是说。

较早WHO咨询建议，疫苗的供应是否是有限的，有效性实验应该首先从医护人员中招募志愿者，因为他们既是高位人群，又是能够帮助对抗疫情的关键的人员。但是这并不意味着仅仅局限于医生和护士。“本次会议的一个有趣的结果是，我们不再谈论医护人员，而开始谈论前线护理人员。” Ballou说，“这包括了从医生到打扫病房的工作人员以及掘墓人。”

如果参与的志愿者隶属于一个专门的埃博拉应对机构，而不是一般的诊所或者私人诊所的志愿者，那么本次实验的效果将是最好的。“你必须要招募他们，并且跟踪他们，如果他们理设施越远，这些工作将会越难。” Ballou说道。（在日内瓦的对于水泡型口炎病毒疫苗的安全的实验将招募医护人员，并且这些人将前往受到埃博拉影响的区域。）

实验的条件将会比疫苗研究人员通常处理的更加苦难。利比里亚，塞拉利昂和几内亚的卫生保健系统已经被大大的削弱了；潜在的参与者可能是担心称为外国人的试验品；伦理审查在当地可能很难进行；安全性也可能会成为一个问题。“这件事我真的非常担心，” Ballou说，“就是我们拥有一个伟大的计划，可能拥有一个伟大的疫苗，但是直到结束的那天，我们可能都不能开始进行实验。”（转化医学网360zhyx.com）

原文：http://news.sciencemag.org/africa/2014/10/tough-choices-ahead-ebola-vaccine-trials

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