我国创新药物研发的未来展望

  （一）我国创新药物研发的整体发展大势

  1、中国创新药研发的时机逐步走向成熟，有望逐步成为全球药物创新中心
  放眼全球，从需求面看，虽然整体用药市场对于创新药的热情不减，但是对于发达国家来说，对药物的爆炸式需求时代已经过去。从资金面看，医药研发投入增长减缓，创新药投入也相对减少。从政策面看，各国近年来逐步加大了对新药研发的监管，使得研发审批周期变长，同时也使创新药隐形研发成本升高。从成本面看，跨国公司对一种新药的研发投入动辄几亿、十几亿美元，并且近年来人力成本也越来越高。反观我国，近年来创新药所需环境有所改善，研发成本、资源及政策等方面均具有重大优势，国内创新药物研发存在明显的后发机会，我国的创新药物研发有望迎来新时代。具体优势及促进因素如下：
  （1）需求面：市场大、潜力大、处于爆发前夜
  中国目前医药的工业总产值超过了5000亿美元，而且保持了超过20%的增长速度。相对于巨大的人口数量和潜在消费升级需求，目前的市场规模尚小。未来，人口老龄化、城镇化和医保的全面铺开将成为消费量方面的强大驱动力；经济增长、人们对健康的迫切需求将成为消费升级方面的强大驱动力。长期看来，两大方面驱动力将支持我国医药产业保持较高的增长。强大的需求也为我国创新药的发展奠定坚实基础。
  （2）资金面：产业资本注入，长期投入不足将逐步获得改善
  十几年来我国药物研发投入明显不足。我国企业的研发投入更薄弱，一般只占销售额的2%～5%，而国外这一比例一般达到12%～15%。近年来，国内医药生物健康创业孵化备受资本市场关注，并成为PE/VC的热点投资领域。2012年投向生物技术/医疗健康的PE/VC案例达到了188起，投入资金达到了18.98亿美元（其中VC 124起，7.26亿美元；PE64起，11.72亿美元）。
  另外，近年来国家“863计划”、“973计划”、“自然科学基金”都将生物医药创新作为最优先发展的项目，国家支持将从另一个侧面对于创新药研发推进提供资金保障。
  （3）政策面：积极支持信号强劲
  近年来，我国对于创新药物研发的支持政策也频繁推出，例如国家科技重大专项“重大新药创制”的实施，在“十二五”期间，中央投入的“重大新药创制专项”资金约为400亿元，集中在医药的重大新药研制及研发领域，旨在推动我国医药产业由仿制为主向自主创新为主转变，创新药物研发领域成为国内生物医药政策支持的焦点。另外，还有一些列配套扶持政策将密集出台，长期利好我国创新药物的研发。
  （附：十二五期间我国重大新药创制项目具体指标：
  A.研制30个具有自主知识产权的创新药物。以有效防治10类（种）严重危害人民健康的重大疾病为重点，研制30个创新药物，力争8-10个在国外完成多中心临床试验，1-2个在发达国家完成新药注册。
  B.改造80-100个药物大品种，研制50个国际非专利品牌药，提升30个原料药大品种的技术水平。安排80-100个基本药物及常用药物大品种进行技术创新；研制50个国内需求量大、专利到期的国际品牌药物；完成30个国际市场发展前景好的原料药大品种的技术改造；
  C.基本建成国家药物创新体系，建立健全一批国际一流的药物研究技术平台。重点支持10个综合性新药研究开发技术大平台；建立健全20个新药临床前安全评价技术平台（GLP）；建立健全50个新药临床评价技术平台（GCP）；建立健全80个新药研发单元技术平台。
  D.培育一批企业新药孵化基地、产学研联盟和高新技术园区，培育一批大型医药企业，突出企业技术创新主体地位。建成50个企业孵化基地、产学研联盟和高新技术园区；促进形成1-2个销售收入超过1000亿元的医药企业，3-5个销售收入超过500亿元的医药企业或企业集团。
  E.重点突破20-30项关键技术。包括转化研究、早期评价、生物标志物与现代临床评价技术，在化学药、生物药、中药、制剂共性关键技术等方面支持50个关键技术项目，力争20-30项取得实质性突破。）
  （4）成本面：我国研发成本“物美价廉”
  我们发现，对比欧美，我国创新药的研发成本相对物美价廉，主要体现在：第一，在临床试验的整个过程中，我国的临床成本要大大低于欧美，例如患者样本费用等；第二，我国的科研人才大的成本远远低于欧美，例如招聘同等水平的科研人员，在中国待遇要低得多，粗略估计，应届PhD：中国RMB 10-15万左右，美国USD 10-15万左右。
  （5）人才面：留学回国人数激增，海归人才创业热潮兴起
  2013年度中国出国留学人员总数为41.39万人，留学回国人员总数为35.35万人，分别比上年增长3.58%和29.53%。从1978年到2013年底，中国各类出国留学人员总数达305.86万人。中国留学回国人员总数达144.48万人，有72.83%的留学人员学成后选择回国发展。近年来，越来越多的留学生选择回国发展，人数激增，为创新药物研发的发展奠定人才基础。
  在我国的留学生中，大约有60%是从事生物和医学研究的，在世界著名的高影响因子的《生物化学》、《细胞》以及《科学》等生物医药类杂志中，中国人为作者之一和作为主要作者的论文数占总数的57%，世界领先。另外还有获得了大量的专利和很多具有产业化背景的创新药研发项目，2008年的金融危机也直接导致海归回国浪潮的兴起，国内海归创业的氛围越来越浓，例如贝达、微芯便是海归回国创业较为成功的典范。相信海归人才回国创业将有力带动我国创新药研发领域的发展。
  （6）资源面：我国疾病病种及生物资源（天然药物等）丰富多样

  2、生物药研发将成为未来几年的明星子领域
  全球范围内来看，化学药仍是创新药的主要来源，但生物类药物增长迅速。2014年，化学合成的小分子物质仍是候选药物的主要来源，占比55.4%，而生物类药品呈现快速增长的态势，在研品种达3123种，增幅达13.5%，占目前在研药物总量的27.6%。
  未来几年随着化药市场的成熟，生物药尚处成长期，其领域创新药研发发展前景被看好，原因如下：
  第一，份额高、增速快，前景无限。从全球药品销售情况来看，全球100大医药产品中生物制药的市场份额增长迅速，2000年时仅为11%，2008年时已经达到了28%，以这种增长速度来看，未来有望占据半壁江山。另外，自2003年以来，全球生物医药市场增速在10%以上，而中国的年均增长率更是达到25%以上，处于大规模产业化的开始阶段。
  第二，需求拉动，已成资本追逐热点。近年来，二级疫苗得到进一步发展，在中国疫苗市场中所占比例将有望达到1/4，尤其是治疗性乙肝疫苗、生长激素、艾滋病疫苗，以及类似于H1N1等突发流行性因素产生的疫苗需求将持续扩大。与癌症治疗相关的重组蛋白、克隆抗体等基因工程，以及胰岛素、检测试剂等领域，需求巨大，发展潜力也巨大，这些领域也成为社会资本重点关注领域，也是未来几年增长较快的生物医药投资热点。
  第三，政策推动，重点扶持。我国生物制药是在国家未来发展规划中居于重要地位：从生物医药的“十二五”规划来看，将基因药物、蛋白药物、单抗克隆药物、治疗性疫苗、小分子化学药物等作为发展重点，并将提出九大重点工程，着重扶持生物医药创新和产业升级。与此同时，围绕“十二五”规划的出台，一批配套政策有望逐步实施，生物药领域必将会得到更多的扶持。
  中国生物药产业已逐渐进入快车道，生物创新药研发也必将成为未来几年的热点。未来，生物技术必将是创新药物研发新的引擎。

  3、中药资源将成为创新药物重要来源
  目前新药研发速度持续减缓，全球新药投放市场的数量不断下降。由于化学药物的开发空间越来越窄，因此国际主要跨国药企纷纷在中国建立研发中心，与国内的研究机构合作，从中药资源中筛选先导化合物。而国内多数的化学新药均是从植物中提取的有效成分，通过进一步化学修饰实现的。因此，未来从丰富的中药资源中寻找先导化合物进行新药研发是未来化学药的重要来源。

  （二）创新药未来政策走向更偏积极

  1、仿制仍会持续发展，未来一段时间创新与仿制有望并存
  我们认为，我国人口高达13亿之巨，巨大的用药需求是创新药难以满足的，虽然目前我国仿制药生产厂家众多，竞争激烈，利润空间不断被压缩，但是从长期看，仿制药还是会继续发展，仿制药一致性评价近年来有望出台，将利好优质的仿制药企业。另外，未来几年仍有较多数量的药品专利期满，仿制在品种上还存在很大的仿制空间。所以，我们认为仿制仍然会继续发展，未来一段时间创新与仿制有望并存。

  2、鼓励创新将是未来政策的趋势
  创新药物是医药领域利润最丰厚，也是最能体现技术含量的部分，未来这一领域是最能维持高利润水平的领域。从长远来看，创新药物的研发能力仍然是企业的核心竞争力所在，对比国外的大型制药企业，我们不难发现，那些销售动辄百亿之巨的新药明星创造了一个又一个商业奇迹。2011年以来创新药物的审批明显加快，天士力的丹参多酚酸，尿激酶原，恒瑞医药的艾瑞昔布先后获批，对相关公司的业绩推动将逐步体现。
  从投入政策方面，国家会持续投入，鼓励创新，例如“863计划”、“973计划”、“自然科学基金”以及“重大新药创制项目”等。
  从药物审评方面，审评慢的问题目前饱受诟病，而对于创新药，国家也逐步开启了相应的绿色通道，我们认为，未来对于创新药审评，政策将持续支持，加速创新药的审批上市过程。
  从药品定价方面，在新医改不断纵深推进的背景下，“药品降价”已成行业常态。但国家发改委在掀起阵阵降价浪潮的同时，一直为药品创新留了一扇窗。今年，发改委价格司医药价格处处长宋大才在“2014年（第31届）全国医药工业信息年会”上表示，将建立区别定价认证体系，尽快制定具体的实施意见，以扶持国内创新药企业做大做强。所谓“区别定价”，也就是已经开始在广东试点的“差别定价”体系，是指对符合资质的企业生产的特定药品，区别于一般药品定价原则制定或调整价格，主要目的是运用价格杠杆鼓励研发创新和技术进步。广东省从2009年试行药品差别定价，目前已公布四批品种名单，按照规定，国内专利药品、首仿药品、通过仿制药质量一致性评价的药品等均可申请差别定价。此类产品在招标中可获得较高质量层次，有利于维护相关生产企业的价格体系。
  另外，我们认为，鉴于欧美发达国家的创新药发展经验，未来医保有望对创新药上市后给予特殊政策，专利保护、知识产权保护方面将更加严格，对于创新药企业的税收将给予更大的支持。
  综上，我们认为未来鼓励创新将是未来政策的趋势。

  （三）创新药物研发体系继续演化

  1、以企业为主体的创新研发格局正在形成
  近年来，以企业为主体的创新药研发格局正在逐步形成，企业作为研发主体有其独特的优势，企业可根据市场的反应和需求，不断调整自己的研发方向，或进行深入开发。由生产型转变为产品和技术创新型，企业真正成为药物研发的主体，有利于提高企业的市场地位，增强企业的核心竞争力。
  国家对支持企业参与“新药专项”的力度明显加大。新药专项中专门规定有些研发任务必须由企业牵头申报。在“十一五”期间，由企业牵头申报承担的重大专项任务达到了空前的34.9%，“十二五”期间，这一比例增长到了52.8%。
  在重大专项的推动下，企业的研发积极性空前高涨，很多企业加强了研发中心建设，而且引进了大量海内外高级人才，加强了与科研院所、高校的合作，成立了联合实验室，并取得了较好的成果，如石药集团在重大专项支持之下在研的一类新药达到25个。

  2、以研发创新为驱动的研发园区已在形成
  在国家政策的大力扶持下，国内生物医药园区建设迅猛发展，目前我国有各类医药产业园（药谷、科技园、产业基地等）100多个，经过国家有关部门或地方政府批准的生物医药园区（包括已建立和正在筹建的）有50多个。随着我国生物产业园区的产业化支撑环境不断优化，新药研发产业链正逐步向生物医药产业园区聚集和延伸，创新型生物医药园区正在成为我国创新药物产业化实施的主体。总的来看，以药物研发创新驱动为主的生物医药园区必然是今后发展的重点方向。

  3、国内企业与跨国药企合作开发可能成为未来创新药研发的一种趋势
  鉴于研发成本、市场开发成本、分散风险等多重因素的综合考虑，部分国内企业和跨国药企开展了创新药物合作开发的研发模式。我们认为这种模式前景值得期待。目前正在尝试的例子有：
  （1）亚宝药业与美国礼来合作开发领先糖尿病药物
  2014年7月8日，据海外媒体报道，亚宝药业与战略合作伙伴美国历来公司将共同开发礼来公司领先的葡萄糖激酶激活剂（GKA，是一种通过促进胰岛素分泌和由肝脏减少葡萄糖生成的抗糖尿病药物。）根据协议条款，亚宝药业将在中国开发GKA并使其商业化，而礼来公司保留其他权利。礼来公司的GKA项目已经进行了大量临床前研究，目前已在美国完成I期临床，未来在中国，亚宝药业有望与礼来公司共同分享此创新药福利。
  （2）常山药业与ConjuChem LLC合作设立合资公司合作开发糖尿病领域等创新药
  2012年11月15日，常山药业子公司与ConjuChem合作设立合资公司，将ConjuChem LLC拥有的用重组人血白蛋白作为药物载体的药物结合偶合物(DAC)技术平台，及以该技术开发的在研产品长效治疗糖尿病药物CJC-1134-PC和胰岛素修饰物在研产品的所有权转移到中国及亚太地区，与常山久康组建合资公司以完成新药的研发。
  合资公司在中国境内设立R&D团队，ConjuChem对合资公司提供技术支持，共同开发ConjuChem的技术平台产品。资金来源可为常山药业子公司、中国政府科研基金或金融市场再融资。
  本次合作开发的领先候选药CJC-1134-PC主要是将母体化合物艾塞那肽进行修饰，然后再与重组人血白蛋白（rHA）结合。CJC-1134-PC可以延长艾塞那肽的血浆半衰期，从而使药物作用时间延长。药物在体内的半衰期达到7天，因此临床上可以做到患者每周只需注射一次，极好的增加了患者的使用方便并能更稳定的控制血糖。该药品已按照美国FDA要求全部完成了临床前研究及生产质控研究，ConjuChem LLC在美国和加拿大已完成了3个Ⅰ期临床研究及2个Ⅱ期临床研究。临床数据显示，该药品安全性好，作用时间长，有明显的降血糖与降体重作用。
  常山药业有望与ConjuChem共同分享此创新药中国上市后销售福利。
  （3）誉衡药业增资入股Astar公司、参股坎伯兰新技术,打开国际化运作之窗
  2013年10月，为借助海外技术优势，进而增强公司的研发能力及产品储备，增加公司未来的市场竞争力。誉衡药业使用自有资金出资5500万元人民币（等值美元），增资入股Astar Biotech LLC公司，持股30%，成为大股东。
  Astar是一家专业的研发公司，截至2013年9月初，已获得9项中国授权专利，另有3项中国专利和7项美国（含国际）专利已提出申请。专利主要集中于抗肿瘤药物领域。据了解，该公司目前已拥有数个全新的潜在化合物。
  2014年5月，誉衡药业与美国坎伯兰制药宣布达成合作研发协议，双方将分别投资100万美元至坎伯兰新兴技术研发中心，而誉衡药业将获得该中心产品在中国的独家优先授权。
  坎伯兰制药是一家以收购品牌处方药为主的制药企业，主要关注领域为医院急症护理以及消化领域，2013年，公司销售额约3200万美元。坎伯兰新兴技术研发中心由坎伯兰制药、美国范德堡大学以及田纳西州共同建立，主要从事生物药开发。
  誉衡药业有望与Astar、坎伯兰共同分享未来创新药中国上市后销售福利。（转化医学网360zhyx.com）