生物治疗发展简史

  18世纪生物治疗出现雏形，大量关于感染后肿瘤痊愈的文献记载，人们已经开始总结这些现象，并开始尝试在肿瘤病灶诱发感染，以达到治疗的目的。

  1891年的肿瘤生物治疗正式进行研究，美国纽约纪念医院骨科医师威廉·科莱（WilliamB.Coley）以注射细菌进入肿瘤的方法治疗癌症，创立“科莱毒素”疗法。

  20世纪60年代初细胞免疫疗法作用开始明确，细胞免疫（而非体液免疫）在免疫破坏实验性癌症中起主要作用变得明确，尽管不能在体外操控T细胞严重妨碍了肿瘤免疫的研究。

  1969年RobertHeubner和GeorgeTodaro提出癌基因假说，从此癌症生物治疗随基因学说进入飞速发展期。

  1973年自体免疫细胞治疗技术开始发展，洛克菲大学的Steinman和Cohn首先从小鼠的脾脏中分离出一群胞质呈星状突起、核极不规则的细胞，乃命名为树突状细胞。由此自体免疫细胞治疗技术开始发展。

  1975年妥昔单抗用于治疗B细胞淋巴瘤，科勒和米尔斯坦通过将培养的骨髓瘤细胞与来自免疫接种小鼠的正常B细胞融合而研发了产生抗体的方法。大量具有单一特性的抗体的获得导致了癌症治疗性抗体的成功研发，最初为1997年美国食品和药物管理局（FDA）批准利妥昔单抗用于治疗B细胞淋巴瘤，随后许多其他抗体获得批准，其中大多数通过抑制癌细胞表面的生长因子受体而起作用。

  1976年发现T细胞生长因子，T细胞生长因子（后来称为白介素-2）的描述是一个开创性发现，该发现刺激了对实验性癌症和人类癌症的细胞免疫反应的广泛研究。

  1976年生物治疗首次进入临床，首批约50个人原癌基因被发现(src).白介素-2被发现。生物治疗癌症开始走向临床。

  1985年白介素-2用于治疗黑色素瘤和肾癌疗效显著，有人描述了用白介素-2后人类转移性黑色素瘤和肾癌持久消退，这代表免疫调控可导致侵袭性转移性疾病消退的首次明确证明。

  1992年白介素-2获准用于治疗转移性肾癌。

  1992年美国FDA（食品药物管理委员会）于通过生物免疫疗法为治疗癌症的基本疗法之一。

  1995年各种不同形式的生物治疗进入临床，基因治疗、自体免疫疗法和重组抗体用于抗癌的临床研究。

  1998年白介素-2获准用于治疗转移性黑色素瘤，此后，免疫调节剂[例如伊匹单抗（ipilimumab）]的研发、细胞转移疗法的发展和基因工程淋巴细胞治疗癌症的应用，为免疫疗法能够介导癌症消退提供了额外证据。

  2002年公布首个成功抗肿瘤疫苗，科学家公布首个成功的抗肿瘤疫苗研究结果，自体细胞免疫治疗技术在临床上有了突破性发展。

  2002年，WTO（世界卫生组织）发布免疫疗法肿瘤治疗指导原则，WTO综合外科、基因学、免疫学的研究成果，发布了“快速提高免疫细胞数量和活性；清除癌细胞周围抑制免疫的活性物质；平衡癌细胞膜异常电位，撕破癌细胞的伪装保护层”的肿瘤治疗指导原则。

  2006年靶向治疗开始，当时德鲁克尔等显示了一种靶向作用于慢性髓性白血病独特分子异常的药物（伊马替尼）的有效性。这项研究提供如下原理论证：靶向作用于一些癌症独特的特异性分子异常的治疗可将癌症转变为可治疗的慢性疾病。自此以后，化疗已变为靶向治疗，并且随着最近一些非常难以治疗的肿瘤（例如黑色素瘤和肺癌）的治疗取得了成功，寻找抑制独特分子靶点的药物（研究）在文献中占主要地位。

  2009年3月，中国卫生部审核批准“自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术”应用于癌症临床治疗。

  2009年，新型免疫细胞治疗技术iAPATM应用于恶性肿瘤的临床治疗，采用小干扰核糖核酸(siRNA)特异性阻断抗原呈递细胞(如DC)和淋巴细胞中关键的负调节因子(如SOCS1基因)，使其基因表达沉默，诱导机体突破自身对肿瘤的免疫耐受，增强抗原特异性免疫反应，进而提高肿瘤免疫治疗的临床疗效，有效解决了传统细胞治疗所面临的问题，安全性与疗效在临床前试验和临床应用中得到初步证实。

  2010年第一支通过官方批准的疫苗，FDA批准了Dendreon的前列腺癌疫苗Provenge(sipuleucel-T)的上市申请，成为第一支通过FDA批准的DC疫苗，也是近20年以来肿瘤生物治疗领域的重大突破。

  2010年6月丹麦科研人员发现新抗癌免疫细胞，马斯·哈尔·安德森领导的丹麦海莱乌医院癌症免疫治疗中心发现人体免疫系统中存在一种此前未知的细胞，这种细胞可以杀死那些产生双加氧酶的细胞。新发现的细胞在消灭免疫抑制细胞的同时，还能直接攻击癌细胞。

  2011年生物细胞免疫疗法研究者获诺贝尔奖，2011年美国科学家布鲁斯·博伊特勒、生于卢森堡的法国籍科学家朱尔斯·霍夫曼以及加拿大科学家拉尔夫·斯坦曼3人被授予诺贝尔生理学或医学奖。这３位获奖者的研究成果揭示免疫反应的激活机制，使人们对免疫系统的理解发生“革命性变化”，进而为免疫系统疾病研究提供了新的认识，并为传染病、癌症等疾病的防治开辟了新的道路。并且拉尔夫教授本人罹患胰腺癌，他将细胞免疫疗法与传统方法并用延长了自己4年的寿命。

  2011年生物治疗应用于黑色素瘤治疗，FDA批准了负向共刺激因子抑制剂的单克隆抗体易普利姆玛单抗（ipilimumab），用于治疗转移性黑色素瘤，并取得良好的治疗效果。

  2012年诞生一种新的激活机体免疫细胞阿片样受体(opiatereceptors)活性的新方法，美国罗格斯大学的研究者开发了一种新的激活机体免疫细胞阿片样受体(opiatereceptors)活性的新方法，研究者DipakSarkar教授和其团队使用了一种新的药理学途径来激活免疫细胞，最终达到抑制肿瘤细胞生长并且高效清除肿瘤细胞的目的。

  2013年FDA批准阿法替尼用于治疗EGFR突变型NSCLC（非小细胞肺癌）患者。

  2014年《science》杂志评选癌症免疫疗法为2013年年度最重大科学突破。

  2014年5月性PD-1免疫检查点抗体被FDA批准，实验性PD-1免疫检查点抗体nivolumab突破性疗法也被FDA认定可用于治疗自体干细胞移植和brentuximab失败的霍奇金淋巴瘤(HL)患者的治疗。（转化医学网360zhyx.com）