NEJM：个性化的细胞疗法实现对急性淋巴细胞白血病的突破性治疗

  最新的研究发现，对多次复发或不能响应标准疗法的患有急性淋巴细胞白血病（ALL）的儿童和成人，在接受一个实验性的个性化细胞疗法-CTL019，有90%的患者的病情得到了缓解，揭示了CTL019在未来的临床实践中的突破性运用。该研究成果于这周发表在国际著名的杂志The New England Journal of Medicine上。

  本次研究依赖于2013年12月发表在美国血液学协会年会的初步研究结果。在之前的研究里，包括了来自在费城儿童医院接受治疗的25名儿童及青少年（5岁到22岁），以及5名在宾夕法尼亚大学附属医院接受治疗的成年人（26岁到60岁）。研究发现，在接受注入一种被设计的叫做“狩猎者”的T细胞后，30名患者中有27人的病情在实验中实现了完全缓解，并且78%的患者在治疗后的6个月仍然存活着。
  “参与了这次实验的患者一共复发了4次，包括了60%的进行了干细胞移植的患者。他们的癌症太具有侵略性，以至于没有了有效的治疗措施”，该研究的资深作者Stephan Grupp同时也是宾夕法尼亚佩雷尔曼医学院儿科的教授，以及费城儿童医院儿童癌症研究中心的转化研究主任表示，“我们所发现的CTL019在治疗过程中的持久性应答也是空前的”。
  CTL019来源于患者自己的T细胞，在通过与献血类似的一个分离过程收集得到后，在宾夕法尼亚大学的细胞和疫苗生产设施中重新编程，得到的T细胞能够靶向的杀死肿瘤细胞。这种被设计的细胞含有一个抗体样的蛋白，被称为是嵌合抗原受体（CAR），它被设计能够结合到一种被发现在B细胞表面称为CD19的蛋白，这包括了几种类型白血病的癌变B细胞。这种被修饰的“狩猎者”细胞随后被回注到患者体内，在患者体内它们能够继续增殖并攻击癌细胞。在CAR内置的一个信号结构域促进了“狩猎者”细胞的快速增殖以构建一个杀死肿瘤细胞的部队。检测表明，患者接受的每个工程细胞可增殖出超过1万个的新细胞。
  在本研究里，有19名患者仍然处于缓解期。有15名患者单独给予了这种治疗，其中包括一个已经治疗两年多的九岁大的儿童，他也是第一个接受了该治疗的ALL患者。在这项研究里，大多数患者的随访期超过六个月，在1.4个月到24个月之间。5名患者接受了别的治疗而离开了本研究，他们中的3个人继续接受了异体干细胞的移植而得到了缓解。有7名患者在灌输T细胞后的6周到8.5个月之间病情发生了复发，其中有3名患者是以CD19阴性白血病而复发，因而不能够被本研究中所修饰的细胞靶向杀死。
  所有接受CTL019“狩猎者”细胞的患者在注入细胞后的几天内都遭受了细胞因子释放综合征（CRS）。当然，这是一个关键的指标，表明设计的细胞已经开始在患者体内增殖并杀死肿瘤细胞。在这段时间内，30名患者中的22人经历了温和的细胞因子释放综合征，这包括不同级别的流感样症状，伴有高热、恶心及肌肉疼痛。8名患者发展成了严重的CRS，这需要对低血压及呼吸困难进行治疗。9名患者接受了托珠单抗(Tocilizumab)的治疗（托珠单抗是一种免疫抑制药物，能够阻遏炎性细胞因子IL-6的功能）。6名患者也接受了短期的类固醇的治疗来应对CRS症状。本研究的所有患者最后都从CRS中恢复过来。
  对经历了完全缓解的所有病人的研究发现，他们体内正常的非癌B细胞也同样表达了CD19蛋白，在治疗过程中这些B细胞与其它的肿瘤细胞一起被T细胞消除。为此，研究人员表示，在CTL019治疗后出现了持久性缺乏正常B细胞，这种现象表明基因修饰的T细胞具有持久的活性，可以说是像疫苗一样提供了长期的作用来阻止肿瘤的复发。由于B细胞能够帮助抵抗感染，患者也会需要注射免疫球蛋白来维持健康的免疫功能。
  “我们的研究结果支持了CTL019能够产生持久性的活性来缓解某些严重的预治疗的ALL患者”，Frey表示，“对干细胞移植后又复发了的患者，或者在是没有干细胞捐赠者的情况下，CTL019将会为他们提供新的希望”。
  在2014年6月，美国食品药品管理局授予了CTL019对复发及难治的成人和儿童ALL具有突破性治疗的称谓，这也加快了新药的发展及审查。CTL019是第一个获得突破性治疗这样的称谓的个性化细胞疗法。目前，第一个多中心的CTL019实验研究已经于最近在美国开展，而其它的多位点实验也将在年底启动。（转化医学网360zhyx.com）