辨血识癌

  他眼看着他的兄弟死于癌症，无药可救。现在，世界最具权威的一名癌症专家宣称，到了执行方案B的时候了，已经找到了一种通用检查工具，可以在无症状病人的年度体检中发现其体内癌细胞的分子踪迹。

  波特·福格斯坦（Bert Vogelstein）所需要的而又令人不安的答案就在血液样本中。

  福格斯坦是世界上最富盛名的科学家之一。上世纪八十年代，他和约翰霍普金斯大学的同事发现了DNA是如何经历数十年发生一系列的变异而使细胞发生癌变，被认为是攻克了“癌症的阵地”。福格斯坦对于证实受损DNA是导致的癌症的元凶这一理论做出了重大贡献。

  现在，你可以想象你可以通过血液看到这些变异――看到癌症。几乎所有类型的癌症都会向血液中释放DNA，福格斯坦在约翰霍普金斯大学的实验室发明了一种叫做“液体活检”的技术，可以找出癌症遗传物质。

  这项技术可以通过仪器对血液样本中的DNA进行快速排序，使研究人员找出即使是极其微量的肿瘤DNA。霍普金斯大学的科学家们与来自巴尔的摩最大的肿瘤治疗中心的医生合作，对一千多份血液样本进行了研究。他们认为，液体活检可在疾病症状出现之前发现癌症。

  这有一份特殊的血液样本，它来自福格斯坦的弟弟――比福格斯坦小一岁的整形外科医生。他患有皮肤癌，而且癌细胞已经扩散。当时他对一种新型药物产生反应，但治疗使他全身肿胀，从X光或CT扫描中很难看出癌细胞是否消失。因此，福格斯坦采用了这项新技术，如果血液中的肿瘤DNA消失，则他们可以庆祝一下了，如果它仍然存在，他可能要劝他的弟弟改用别的药物，做最后一搏。

  “我们曾试过指导治疗。不管怎样，还有一线希望。”福格斯坦声音哽咽的说。他没有告诉我们后来发生了什么。

  出生于巴尔的摩的巴力·福格斯坦（Barry Volgelstein）的讣告在2013年7月3日发布。

  在与癌症的斗争中，我们并没有取得胜利，福格斯坦弟弟的死揭示了原因何在。许多癌症在已经变得无法治愈时才得以发现。每年全世界的癌症药物花费达910亿美元，但大多数药物对于治疗这些患者为时已晚。最新治疗方法所产生的治疗费用高得离谱，每月需花费1万美元，但常常只能延长生命几个星期。制药公司对晚期癌症药物的研发和测试远多于其他类型的药物。

  “不论是普通民众还是科学家，都执迷于这样一个观念：治愈晚期癌症。”福格斯坦表示，“这是社会上普通采用的方案A，我认为这不是解决办法”。还有其他的方法可以降低癌症的死亡率：涂防晒霜、不吸烟以及进行检查尽早发现癌症。对于福格斯坦而言，这些预防措施代表“方案B”，这是因为人们对于预防癌症没有给予足够的重视和资金投入。

  然而预防工作比任何药物都有效得多。在美国，结肠癌的死亡率为40%，低于1975年的死亡率，这种疾病多半是在结肠镜检查中发现的。同样的，黑色素瘤皮肤癌如果能在早期发现，是可以通过手术治疗的。福格斯坦表示，“我们认为应该把方案B变为方案A。”

  波特·福格斯坦

  新的血液检测方法会使这一切成为可能。霍普金斯大学的研究者们第一次宣称，他们已经找到一种通用检查工具，可以在无症状病人的年度体检中发现其体内癌细胞的分子踪迹。“我想我们解决了早期检测这一问题。”维克特·威尔克斯库（Victor Velculescu）称，他是霍普金斯大学的研究人员，他的实验室与福格斯坦的实验室仅一楼之隔。

  进行癌症常规检查在医学上将是一个挑战。其中的一个困难就是当检查出体内出现癌细胞DNA时，内科医生可能并不清楚肿瘤到底在哪、危险性有多大，甚至不知道是否值得治疗。“我们必须谨慎对待”，马萨诸塞州总医院癌症中心的主管丹尼尔·哈勃（Daniel Haber）表示。他认为，DNA血液检测“尚未成熟”，而且还需要大量研究证实其有用性。“还有许多棘手的问题需要解决”，他说。

  尽管有人对此有所怀疑，这项技术还是吸引了越来越多的关注。托尼·迪科哈勃（Tony Dickherber）是美国国家癌症研究所创新分子分析技术项目组组长，他表示，通过检测血液来查找肿瘤DNA在三年前“只不过是边缘技术”。但现在从美国加州到英国伦敦，许多实验室和公司都投入到血液检测技术的改进之中，并积极寻找支持这项技术的新数据。“人们开始相信福格斯坦是对的――这可能是癌症早期诊断的最佳途径，”他说，“它可能比现有的其他检查技术功能更强大，它筛查的癌症范围之广令人难置信。”

  来自霍普金斯大学和其他23家机构的医生们在二月发表了他们的研究成果。他们对患有15种不同类型癌症的846名病人进行了研究。研究发现，在癌细胞已经扩散的晚期癌症患者中，血液中发现肿瘤DNA的患者比例超过80%，在癌细胞未扩散的早期癌症患者中，这一比例约为47%。在所有晚期结肠癌患者的血液中都检测到肿瘤DNA。

  霍普金斯大学的研究者们第一次宣称，他们已经找到了一种通用检查工具，可以在无症状病人的年度体检中发现其体内癌细胞的分子踪迹。

  起初，检测结果可能并不尽如人意。检测结果会经常产生疏漏吗？根据威尔克斯库的说法，血液检测的益处在于“极其准确”。如果检测出你的血液中确实出现肿瘤DNA，则说明你目前患有癌症。因此，与当前前列腺癌和乳腺癌的检测技术通常会出现假阳性相比，DNA检测占有优势。“血液中出现循环DNA是正常的；但出现与肿瘤匹配的循环DNA就不正常了”，斯坦福大学外科肿瘤研究所所长斯特芬尼·杰夫睿（Stefanie Jeffery）表示。

  对于福格斯坦而言，血液检测意味着超过半数的癌症有可能在早期得以发现，并可能通过手术得到治愈。他表示，“如果有一种可以治愈一半癌症的药物，那你可以在纽约举行盛大游行了。”

  早期发现
  尼克森总统于1971签署了“对癌症宣战”法案，那时福格斯坦正在读医学院。由于药物没能使癌症死亡率下降，这使多年的研究毫无成果。现在我们知道了是什么导致了癌症。福格斯坦与同事肯乃斯·肯斯勒（Kenneth Kinzler）在上世纪八十年代进行的研究证实了基因突变是导致癌症的元凶。科学家们已经发现了150多种致癌基因。虽然癌症的基因图谱非常复杂，但所有的DNA突变都会导致一个结果：本应死亡的正常细胞持续分裂增生。这种细胞生长失衡就是癌症。

  对于制药公司而言，这意味着要花费数十亿美元来开发出治疗晚期癌症的新药。但是对于福格斯坦而言，DNA突变导致癌症这一发现还意味着：在疾病得到诊断之前确定致病的变异是有可能的。在肿瘤学中有个共识：癌症发现越早，生存机会越大。

  关于结肠癌，这种类型的癌症是福格斯坦研究最为深入的一种癌症。它起始于叫做APC基因的单点突变。但是细胞该点的突变转化为具有扩散能力和杀伤能力的DNA突变平均需要30年。每年有大约60万人死于结肠癌。“他们几乎都是因为没有在肿瘤存在的前27年没有发现患有癌症而死亡的”，福格斯坦说，“在这个过程中我们有足够长的时间进行治疗。”

  问题是除了血液检测，没有其他简便的方法来找出这些突变。福格斯坦从上世纪九十年代开始进行癌症早期检测的研究，他最初使用的是当时的传统方法，从尿液和粪便中查找肿瘤DNA。他认为预防和检查仍然未受到人们的重视，即使在现在，他也是研究者中的“绝对少数派”。据他估算，药物的研制费用是预防检查费用的100倍。

  这就解释了为什么尽管福格斯坦声名卓著却总是看起来一幅愤愤不平的样子。包括其他几位著名学者在内的霍普金斯大学研究团队发布的新观点总是会驳倒一些主流科学观念。按照实验室的惯例，想要在这里工作的年轻科学家在首次介绍自己的研究工作时一定要戴上Burger King皇冠。

  实验室有关血液检测的工作在路易斯·迪亚斯（Luis Diaz）的带领下进行，他是一名肿瘤专家，是福格斯坦的得意门生。他在2005想到利用血液检测来查找癌症DNA，那时他正在研究是否可以利用噬肉菌摧毁肿瘤。这项研究需要将人类癌症转移到老鼠身上，迪亚斯想起他需要一种在不杀死老鼠的情况下监视老鼠体内肿瘤的方法。他和他的同事决定采用血液检测的方法。很快，他们发现人DNA水平随着治疗的成功或失败而大幅上升或下降。既然能够监测到老鼠体内的DNA水平，是不是也可以监测到人体内的DNA水平呢？

  这种想法并不是第一次提出。早在1948年就有人提出在人类的静脉和动脉中存在游离循环DNA，它通常是死亡细胞产生的废物。但肿瘤也会向血液释放DNA。在死于癌症的人体内，这种来自肿瘤的DNA可高达87%，但通常数量极少，令人难以查觉。

  当迪亚斯开始探究这个问题时，所有这些理论尚未成形，只是一种模糊的可能性。为了开发液体活检技术，霍普金斯大学的科学家们必须首先发明一种将肿瘤DNA与大量正常DNA区分开的方法。血样来自迪亚斯当时正在治疗的巴尔的摩结肠癌病人，研究者们最初只追踪四种癌症基因。他们发现，血液中的DNA在这些病人进行手术或药物治疗后快速消失，甚至在一天内毫无踪迹。对健康对照者的检测从未出现阳性结果。“我们认识到这种检测可以提出并解答“我患有癌症吗？”这样的问题，”迪亚斯说。

  霍普金斯大学的科学家们坚信，这种检测比现有医生所使用的任何一种工具都敏感得多――至少对于癌细胞还太小以至无法用成像设备检查出来的癌症是这样的。福格斯坦做了这样的估算，肿瘤至少含有1千万个细胞、像大头针的头部那么大时就会释放出可检测到的DNA。相比之下，肿瘤要100倍于这个尺寸，至少包含10亿个细胞才会在核磁共振检查中显现。

  霍普金斯大学的医生已经开始利用DNA检测来确定病人在切除肿瘤后体内是否还留有恶性肿瘤细胞。参与这项研究的还有皮特·吉布斯（Peter Gibbs），一名澳大利亚肿瘤专家，他们对250个在结肠癌早期接受过手术的病人的血液样本进行了分析。结果显示大多数病人得到治愈，但是30%的病人结果显示未清除全部肿瘤，有复发的可能。问题是医生不知道哪些病人会出现复发。“外科医生会告诉他们，‘不用担心――肿瘤已经切除了’，”迪亚斯说，“这让我很沮丧，因为我不得不告诉他们，‘我们真的不知道你是否痊愈’”。这些癌症幸存者觉得惴惴不安，不知道什么时候癌症会卷土重来，到时病情有可能变得更为凶险。而且这种状态会持续数年。

  病人可能会感到恐慌，但医生却不知道该怎么做。“对健康人群进行检查然后告诉他们‘哎呀，看，您身体里有肿瘤，但我们不知道它在哪里’――这么做是行不通的，”一个肿瘤医生这样说。

  在手术六周后，澳大利亚的病人进行了肿瘤DNA的血液检查。研究者们表示，到目前为止，他们已经正确无误地确认了约一半后来癌症复发的病人。福格斯坦表示，这些病人可在将来接受化疗，这可能会使至少三分之一的病人得到治愈。但是这种检查的局限性也显而易见，仍然有一半癌症复发的病人未被检查出来。

  普查
  福格斯坦表示，他的终极目标是使血液检测成为常规癌症检查手段。霍普金斯大学的研究者们对于这个目标的实现表示乐观。他们利用血液样本中的DNA对人类的整个基因组进行排序，而不是仅仅追踪几个关键癌症基因。这样他们可以计算出遗传物质发生错位或混乱的频率。大量重排DNA的出现是一种分子性副作用，只有在癌细胞染色体上才会发生这种情况――这是出现癌症的信号。但是测定出一个完整的基因序列花费昂贵。“如果一个人患有癌症，他不介意花费5000美元做基因测试。但他不会在年度体检中花费1000美元去做这个测试，”福格斯坦说，“我们的目标是将这项检测的费用降低到可在常规检查中使用。”

  这需要时间。DNA测序成本已经大幅下降，但是达到100美元这个常规检查可接受的低价格可能需要10年才能实现。同时，霍普金斯大学对易有患癌症的人进行了多项研究，以确定能否在健康人群中发现早期癌症。其中的一项研究涉及到800名具有患癌风险的人。在这些特殊病例中，病人的胰腺上长有囊肿，这些囊肿有的会转化成癌症，有的则不会。

  胰腺癌是一种最适于通过血液检测进行早期检查的癌症。它并不是很常见的癌症，但却是美国第四大致命癌症，目前治愈率只有4%。如果能在扩散前得到早期发现，生存率可提高到大约25%。（56岁的苹果公司创始人斯蒂夫·乔布斯死于另外一种类型的叫做神经内分泌瘤的胰腺癌）。

  但是让每个人都能做上DNA检测则是一个巨大飞跃。麻省总医院的肿瘤专家哈勃认为这项技术在目前可能能够告诉医生病人是否患有癌症。但是不同于成像扫描或活检，它无法明确指出癌症到底在哪个部位。病人会感到恐慌，但医生却不知道该怎么做。“对健康人群进行检查然后告诉他们‘哎呀，看，您身体里有肿瘤，但我们不知道它在哪里’――这么做是行不通的，”哈勃说。

  药物在预测癌症方面效果较差是有例可寻的。例如PSA（前列腺特异抗原）检测，是检测一种与前列腺癌相关的蛋白质。这种检测时常会出现假阳性结果，而且在它确实检测出来的肿瘤中，一部分肿瘤生长极为缓慢，根本无需治疗。数百万人由于癌症最终对他们没什么影响而终止了治疗。

  据估算，每47名接受前列腺切除手术的病人中只有一人未死于癌症。达特茅斯学院的研究者们进行的一项研究显示，乳房X线透视也会导致过度诊断和过度治疗。大约25%已经确诊并治疗的乳腺癌是不会引起任何症状的。“你对每一个人都进行检查，然后由于疾病不会发展或者这人死于其他原因而终止治疗，”达特茅斯学院的健康经济学家琼纳森·斯肯纳（Jonathan Skinner）说，“早期检查所带来的负面影响可能非常大。”

  但是霍普金斯大学的威尔克斯库认为癌症DNA普查会成为现实。“如果你不能有所作为，那你是想一直无知下去，”他说，“我无法想象，了解癌症会对病人毫无帮助。或许我们不会对于每一条信息都做出强烈反应，或许我们不采取任何行动，但是由于检测简便易行，很容易做到定期检测，然后我们会告诉患者‘让我们看它发展得如何了’。”

  到目前为止，尚没有公司考虑对看似健康的病人做大范围的癌症检查。目前，只有迪亚斯和威尔克斯库新创立的诊断检测公司Personal Genome Diagnostics和其他几家公司，如Boreal Genomics和Guardant Health提供液体活检服务，但是仅面对癌症晚期患者。对于这些患者而言，血液检测可揭示治疗是否有效，如果无效则需尝试采用其他疗法。这项技术的另一个有价值的应用是追踪那些导致肿瘤产生的特异性DNA突变。由于许多新型癌症药物具有“靶向性”――阻断特异性分子变化过程――只有预计药物会对患者的肿瘤产生作用时才会对患者施用这些药物。医生已经能够通过组织活检对肿瘤进行DNA检测。但是非侵入性的血液检测更简便也更安全，可以更频繁地对患者进行检查。由于癌症DNA不断发生变异，血液检测可以帮助患者适时更换药物。

  对于Guardant的总裁何尔米·艾特克（Helmy Eltoukhy）来说，液体活检用途广泛，是个“棒极了的想法”。出于商业上和医学上的原因，他的公司目前只针对患有癌症的病人提供服务。但他表示，早期筛查已在公司的未来规划中。“很显然，它就是圣杯，”他说，“想想它的这些用途，这就是我们一直努力的方向。”

  我问过65岁的福格斯坦和44岁的威尔克斯库，他们是否对自己进行过血液检测。他们都给出了否定的回答。但总的来说，美国人有40%的人可能会患上癌症，而且这种可能性会随着年龄增长而增大。如果研究者们未对这项检测技术进行过研究，公众似乎也不会急于去做血液检测。如果广泛开展癌症检测，将其作为公共健康措施，则整个医学界必须参与其中，这无疑将耗费大量的时间。

  福格斯坦并不认为这些能轻易能够实现。不管怎样，我们仍然需要新型药物治疗已经患上癌症的人们。但他仍坚信，击败晚期癌症最好的办法就是防患于未然。当我对他弟弟的去世表示同情时，福格斯坦摆了摆双手。“这就是我做这项研究的原因，”他说，“一百年以后，当极少有人因癌症死亡时，绝大部分原因是癌症被早期发现，而不是我们能够治好肿瘤遍布的躯体。”（转化医学网360zhyx.com）