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腾讯登录柳叶刀：新时代下的淋巴瘤病理学诊断
| 导读 | 从 1960 年代 Rappaport 依据组织学概念提出的基本分类到 2001 年 WHO 首次发布的血液系统肿瘤分类，过去的 40 年淋巴瘤的分类有了很大变化。近年来，分子生物学如克隆检测和荧光原位杂交（FISH）越来越多的被用于疑难病例或组织病理学和临床表现不一致病例的评估，对指导预后和治疗都有很重要的意义。 |
从 1960 年代 Rappaport 依据组织学概念提出的基本分类到 2001 年 WHO 首次发布的血液系统肿瘤分类，过去的 40 年淋巴瘤的分类有了很大变化。但这种分类方法很大程度上还是依靠病理医生的经验作出诊断，有时候患者的临床表现与病理诊断并不相符，这时候到底是依靠金标准继续治疗还是更换其他方案，临床医生往往很苦恼。
近年来，分子生物学如克隆检测和荧光原位杂交（FISH）越来越多的被用于疑难病例或组织病理学和临床表现不一致病例的评估，对指导预后和治疗都有很重要的意义。
恶性淋巴瘤高通量基因组学研究可以使我们更加深入的了解淋巴瘤的发病机制并对其分类作出一定的指导，这方面最好的例子就是弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）和外周 T 细胞淋巴瘤，其中 DLBCL 是最常见的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤。
通过微阵列基因表达分析（GEP），根据细胞起源的不同，DLBCL 可分为三类：生发中心 B 细胞淋巴瘤、活化 B 细胞淋巴瘤、原发纵膈 B 细胞淋巴瘤，其预后不同，这些亚型对应分化和成熟阶段不同的 B 细胞。回顾性研究结果表明，大多数治疗不好和复发的患者 B 细胞都被激活。激活 B 细胞的 DLBCL 一个最主要的特征就是基因突变，如 CARD11，CD79 和 MYD88，基因的突变导致细胞凋亡 NF-KB 信号通路组成性激活。
从诊断、预后和治疗的角度看，这些发现极其重要，因为依据基因突变的结果可以判断哪类患者受益于针对抑制该通路的个体化治疗。事实上，一些正在进行的 2 期临床研究已经证明了针对 NF-KB 信号通路的蛋白酶体抑制剂对 B 细胞激活的 DLBCL 有很好的疗效。
由于某些中心还未开展 GEP 和新鲜冰冻组织切片，只能用石蜡包埋的方法进行切片。但大量的数据结果表明这种传统的方法准确率和可重复性都不高。基因测序技术可以克服这种局限性。 NanoString nCounter 分析系统 (NanoString Technologies; Seattle, USA) 可以仅利用 FFPE 标本对 mRNA，小 RNA 或 DNA 进行快速检测，为临床提供方便。
WHO 分类中将外周 T 细胞淋巴瘤分为以下几种亚型：血管免疫母细胞性 T 淋巴细胞淋巴瘤，间变大细胞性淋巴瘤和外周 T 细胞淋巴瘤非特异性（NOS）。尽管如此，根据现有的免疫表型标记，仍有 40-50% 的外周 T 细胞淋巴瘤不能被鉴别，被归类为外周 T 细胞淋巴瘤非特异性（NOS）。
淋巴瘤的诊断也是病理科中最难的，有时候甚至会出现这样的局面，两个不同的病理医生做出的诊断完全不同，这些因素都限制了淋巴瘤临床试验的开展。况且现有的分类对指导预后和治疗意义不大。为了更好的了解外周 T 细胞淋巴瘤的发病机制和提高诊断的水平，Javed 和他的同事利用 GEP 对 372 名新诊断为外周 T 细胞淋巴瘤患者的冰冻保存、预处理的活检标本进行分析。
他们发现，55 例通过形态学被诊断为 NOS 的患者通过分子标记 15 例被归类为血管免疫母细胞 T 淋巴细胞淋巴瘤，17 例被归类为 ALK 阴性的间变大细胞淋巴瘤，13 例为 NK/T 细胞淋巴瘤，该研究证明了组织学在诊断外周 T 细胞淋巴瘤中的局限性。另外 121 例未归类的外周 T 细胞淋巴瘤患者分为两个亚组：高表达 GATA3 组合和 TBX21 组。
GATA3 基因高表达与患者与预后不良高度相关。因此，GEP 技术可将 NOS 患者分到生物学和预后有意义的亚组中。血管免疫母细胞 T 细胞淋巴瘤被认为起源于滤泡辅助性 T 细胞（TFH 细胞），与肿瘤微环境相关的标记物高表达与预后相关。
研究人员进一步发现，不同信号传导通路的外周 T 细胞淋巴瘤患者预后不同。例如，血管免疫母细胞 T 细胞淋巴瘤可获益于作用于 NF-KB 信号通路的蛋白酶体抑制剂，ALK 阴性的间变大细胞淋巴瘤可获益于作用于有丝分裂的细胞药物（如极光激酶抑制剂）和作用于 PI3K 信号通路的药物。
肠病变相关的 T 细胞淋巴瘤是一种很少见的外周 T 细胞淋巴瘤亚型，目前对其了解甚少。它有两个变体：变体 1 和变体 2。变体 1 与乳糜泻疾病相关，主要发生在欧洲和北美人群，亚洲人群少见。与之相反，变体 2 与乳糜泻疾病无关，亚洲人群多见，欧洲和北美人群少见。变体 2 的诊断较困难，常常与变体和其他发生于肠内的外周 T 细胞淋巴瘤相混。
Tan 和他的同事利用 GEP 分析 NK 细胞和 T 细胞恶性肿瘤，发现了一种新的标记物——MATK，该标记物在肠病变的 T 细胞淋巴瘤变体 2 中高表达，利用该标记物，研究人员可以很准确的诊断变体 2 疾病并可阐明该型肿瘤的病理和细胞来源。
除了 GEP，二代测序技术同样可以在外周 T 细胞淋巴瘤和 NK/T 细胞淋巴瘤中发现一些对预后和治疗相关的基因突变。Koo 和他的同事发现了 NK/T 细胞淋巴瘤中有 JAK3 基因突变，可作为潜在的治疗靶点。其他一些研究发现血管免疫母细胞淋巴瘤中有 ET2，DNMT3A、IDH2 和 RHOA 等表观遗传因子的突变。
目前我们已经进入分子疾病诊断和个体化治疗时代。新的分子生物学方法在精确诊断淋巴瘤的同时，也为患者的分层治疗和临床研究的开始带来希望。（转化医学网360zhyx.com）
近年来，分子生物学如克隆检测和荧光原位杂交（FISH）越来越多的被用于疑难病例或组织病理学和临床表现不一致病例的评估，对指导预后和治疗都有很重要的意义。
恶性淋巴瘤高通量基因组学研究可以使我们更加深入的了解淋巴瘤的发病机制并对其分类作出一定的指导，这方面最好的例子就是弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）和外周 T 细胞淋巴瘤，其中 DLBCL 是最常见的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤。
通过微阵列基因表达分析（GEP），根据细胞起源的不同，DLBCL 可分为三类：生发中心 B 细胞淋巴瘤、活化 B 细胞淋巴瘤、原发纵膈 B 细胞淋巴瘤，其预后不同，这些亚型对应分化和成熟阶段不同的 B 细胞。回顾性研究结果表明，大多数治疗不好和复发的患者 B 细胞都被激活。激活 B 细胞的 DLBCL 一个最主要的特征就是基因突变，如 CARD11，CD79 和 MYD88，基因的突变导致细胞凋亡 NF-KB 信号通路组成性激活。
从诊断、预后和治疗的角度看，这些发现极其重要，因为依据基因突变的结果可以判断哪类患者受益于针对抑制该通路的个体化治疗。事实上，一些正在进行的 2 期临床研究已经证明了针对 NF-KB 信号通路的蛋白酶体抑制剂对 B 细胞激活的 DLBCL 有很好的疗效。
由于某些中心还未开展 GEP 和新鲜冰冻组织切片，只能用石蜡包埋的方法进行切片。但大量的数据结果表明这种传统的方法准确率和可重复性都不高。基因测序技术可以克服这种局限性。 NanoString nCounter 分析系统 (NanoString Technologies; Seattle, USA) 可以仅利用 FFPE 标本对 mRNA，小 RNA 或 DNA 进行快速检测，为临床提供方便。
WHO 分类中将外周 T 细胞淋巴瘤分为以下几种亚型：血管免疫母细胞性 T 淋巴细胞淋巴瘤，间变大细胞性淋巴瘤和外周 T 细胞淋巴瘤非特异性（NOS）。尽管如此，根据现有的免疫表型标记，仍有 40-50% 的外周 T 细胞淋巴瘤不能被鉴别，被归类为外周 T 细胞淋巴瘤非特异性（NOS）。
淋巴瘤的诊断也是病理科中最难的，有时候甚至会出现这样的局面，两个不同的病理医生做出的诊断完全不同，这些因素都限制了淋巴瘤临床试验的开展。况且现有的分类对指导预后和治疗意义不大。为了更好的了解外周 T 细胞淋巴瘤的发病机制和提高诊断的水平，Javed 和他的同事利用 GEP 对 372 名新诊断为外周 T 细胞淋巴瘤患者的冰冻保存、预处理的活检标本进行分析。
他们发现，55 例通过形态学被诊断为 NOS 的患者通过分子标记 15 例被归类为血管免疫母细胞 T 淋巴细胞淋巴瘤，17 例被归类为 ALK 阴性的间变大细胞淋巴瘤，13 例为 NK/T 细胞淋巴瘤，该研究证明了组织学在诊断外周 T 细胞淋巴瘤中的局限性。另外 121 例未归类的外周 T 细胞淋巴瘤患者分为两个亚组：高表达 GATA3 组合和 TBX21 组。
GATA3 基因高表达与患者与预后不良高度相关。因此，GEP 技术可将 NOS 患者分到生物学和预后有意义的亚组中。血管免疫母细胞 T 细胞淋巴瘤被认为起源于滤泡辅助性 T 细胞（TFH 细胞），与肿瘤微环境相关的标记物高表达与预后相关。
研究人员进一步发现，不同信号传导通路的外周 T 细胞淋巴瘤患者预后不同。例如，血管免疫母细胞 T 细胞淋巴瘤可获益于作用于 NF-KB 信号通路的蛋白酶体抑制剂，ALK 阴性的间变大细胞淋巴瘤可获益于作用于有丝分裂的细胞药物（如极光激酶抑制剂）和作用于 PI3K 信号通路的药物。
肠病变相关的 T 细胞淋巴瘤是一种很少见的外周 T 细胞淋巴瘤亚型，目前对其了解甚少。它有两个变体：变体 1 和变体 2。变体 1 与乳糜泻疾病相关，主要发生在欧洲和北美人群，亚洲人群少见。与之相反，变体 2 与乳糜泻疾病无关，亚洲人群多见，欧洲和北美人群少见。变体 2 的诊断较困难，常常与变体和其他发生于肠内的外周 T 细胞淋巴瘤相混。
Tan 和他的同事利用 GEP 分析 NK 细胞和 T 细胞恶性肿瘤，发现了一种新的标记物——MATK，该标记物在肠病变的 T 细胞淋巴瘤变体 2 中高表达，利用该标记物，研究人员可以很准确的诊断变体 2 疾病并可阐明该型肿瘤的病理和细胞来源。
除了 GEP，二代测序技术同样可以在外周 T 细胞淋巴瘤和 NK/T 细胞淋巴瘤中发现一些对预后和治疗相关的基因突变。Koo 和他的同事发现了 NK/T 细胞淋巴瘤中有 JAK3 基因突变，可作为潜在的治疗靶点。其他一些研究发现血管免疫母细胞淋巴瘤中有 ET2，DNMT3A、IDH2 和 RHOA 等表观遗传因子的突变。
目前我们已经进入分子疾病诊断和个体化治疗时代。新的分子生物学方法在精确诊断淋巴瘤的同时，也为患者的分层治疗和临床研究的开始带来希望。（转化医学网360zhyx.com）
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