HER2阳性乳腺癌新辅助治疗研究汇总之帕妥珠单抗

HER2阳性乳腺癌是一种生物异质性疾病，具有不同特征和临床预后。近年来已经研发出多个有潜力 的，机制不重叠的抗HER2药物。两种不同的HER2靶向药物联合使用，即曲妥珠单抗与拉帕替尼或帕妥珠单抗，联合初始化疗可提高抗肿瘤活性，使pCR值前所未有的增加。最近的研究结果显示，只联合靶向治疗（双HER2阻滞剂，联合或不联合内分泌疗法）在相当大比例患者中具有生存获益，无需化疗即可消除HER2阳性肿瘤，毒性良好。新辅助治疗意味着HER2阳性乳腺癌治疗向前迈出了一大步。

近期发表在《Ther Adv Med Oncol》的一篇综述介绍了HER2阳性乳腺癌新辅助治疗最相关的研究结果和最新的循征医学证据。小编节选其中帕妥珠单抗相关的新辅助治疗研究结果，编译如下，以飨读者。文献阅读：Ther Adv Med Oncol 2014 Sep;6(5):210-21

帕妥珠单抗(Perjeta; 罗氏制药公司,巴塞尔, 瑞士)是一种与HER2二聚体化功能域II结合的重组人类单克隆抗体，可以抑制HER2与HER家族的其他成员发生异源二聚化，包括EGFR, HER3 和 HER4。通过阻滞HER2/HER3的结合（信号转导最有效的HER二聚体），帕妥珠单抗可以影响主要的信号转导通路（例如磷脂酰肌醇-3-羟激酶(PI3K)、蛋白激酶、哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白），从而间接调节细胞增殖和生存。

临床前试验显示，帕妥珠单抗和曲妥单抗在抑制乳腺肿瘤生长方面有协同作用。与曲妥单抗和多西他赛方案相比，帕妥珠单抗+曲妥单抗和多西他赛方案一线治疗可以明显延长转移性乳腺癌患者的无进展生存期(18.5 vs 12.4 个月)和总生存期。这些结果导致帕妥珠单抗联合曲妥单抗+多西他赛方案的审批通过，并且使该方案成为HER2阳性晚期乳腺癌的标准一线治疗方案。

新辅助治疗NeoSphere试验（相关研究：Lancet Oncol 2012 Jan）是一个具有独特设计的II期、随机、4组的试验，其中一个分组仅包括生物治疗（不含化疗）。在该试验中，417位患者（1/3的患者患有局部晚期乳腺癌）被随机分配到多西他赛+曲妥单抗组或多西他赛+曲妥单抗+帕妥珠单抗组或多西他赛+帕妥珠单抗组或曲妥单抗+帕妥珠单抗组，3周一疗程，治疗4疗程。手术后，所有患者应用蒽环类药物+曲妥单抗进行治疗。

曲妥单抗+帕妥珠单抗组患者的病理完全缓解率（定义为乳腺中没有肿瘤浸润）为45.8%，曲妥单抗组患者的病理完全缓解率为29%，帕妥珠单抗组患者的病理完全缓解率为24% (p = 0.003)。出乎意料的是，不含化疗组的病理完全缓解率几乎达到17%，安全性很高。因此提出了一个问题：HER2阳性乳腺癌患者能否仅应用生物制剂治疗，而不进行化疗？

然而，该组中1/3的患者对两种抗体联合治疗不敏感，强调了对治疗敏感性有预测作用的生物标志物的重要性。以前的研究中，我们发现雌激素受体阴性乳腺癌中肿瘤的根治率比雌激素受体阳性乳腺癌要高。在未进行化疗的患者中也观察到了类似的结果（病理完全缓解率27% vs 6%）。

在II期TRYPHAENA试验（相关研究：Ann Oncol 2013 Sep）中，225位HER2阳性乳腺癌患者被随机分配到3组中（均为试验组，包括帕妥珠单抗和曲妥单抗双重阻滞）。

A组和B组患者应用3疗程的FEC，随后应用3疗程的多西他赛，然后被随机分配到帕妥珠单抗+曲妥单抗+一疗程的FEC组（A组）或帕妥珠单抗+曲妥单抗+一疗程的多西他赛组（B组）。C组应用6疗程的多西他赛、卡铂+帕妥珠单抗+曲妥单抗。该试验完成了其主要评价项目——心脏安全性，所有小组中有症状的左心室收缩功能不全的发生率都很低。

帕妥珠单抗联合曲妥单抗+标准化疗方案不会增加心功能障碍的发生率，无论是序贯治疗还是与蒽环类药物同时应用，还是联合包含卡铂的化疗方案。A组乳腺病理完全缓解率为61.6% ，B组为57.3%，C组为 66.2%。

双重抗HER2治疗的持续时间不会对病理完全缓解率造成影响，在ACOSOG Z1041试验（相关研究：Lancet Oncol 2013;14:1317-1325）中曲妥单抗应用的持续时间中可以看出来。激素受体阴性的乳腺癌患者的病理完全缓解率较高，A、B、C组分别为79.4%, 65% 和83.8%

基于病理完全缓解率的明显延长，美国食品与药物管理局在2013年9月30日批准帕妥珠单抗联合曲妥单抗和多西他赛用于HER2阳性、局部晚期、炎症性乳腺癌或早期乳腺癌患者的新辅助治疗。（转化医学网360zhyx.com）