解读《CVD合并糖尿病口服降糖药物应用专家共识》

我国是糖尿病和心血管疾病（CVD）的高发国家。2型糖尿病（T2DM）和冠心病（CHD）、高血压可互为因果，共同导致心血管事件，加重肾功能不全。由此，《CVD合并糖尿病口服降糖药物（OAD）应用专家共识》（以下简称“共识”）应运而生，共识深入浅出、简明扼要、实用性强，不仅推荐了CVD合并糖尿病患者的筛查流程、诊断标准、用药原则和治疗目标，还对糖尿病合并CHD、糖尿病合并高血压伴肾功能不全的患者提出了具体的治疗建议。

识别CVD患者中的糖尿病高危人群

2013年国际糖尿病联盟发布的第6版“糖尿病地图”显示，我国糖尿病患病人数为9840万，居全球首位。同年《美国医学会杂志》（JAMA）发表的中国成年人糖尿病患病率调查表明，我国成年人糖尿病患病率为11.6%，高于全球水平（8.3%），而糖尿病前期的患病率已高达50.1%。CVD与糖尿病关系密切，2006年的中国心脏调查发现，CVD住院患者中，约80%存在不同程度的糖代谢异常，其中糖尿病占52.9%，糖尿病前期占26.4%。

糖尿病可显著增加CVD风险，荟萃分析表明，糖化血红蛋白（HbA1c）＞5%的患者，HbA1c每增加1%，心血管事件风险增加21%。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）提示，早期严格血糖控制对降低大血管并发症非常重要。因此，应当有针对性地筛查CVD患者中的糖尿病高危人群，尽早实现其血糖达标。

共识建议，成人具有下列任何一个及以上危险因素，可被定义为糖尿病高危人群，应进行糖尿病筛查：有糖调节受损史，年龄≥40岁，超重（BMI≥24kg/m2）或肥胖（BMI≥28kg/m2）和（或）向心性肥胖（男性腰围≥90cm，女性腰围≥85cm），T2DM患者的一级亲属，高血压（血压≥140/90mmHg）或正在接受降压治疗，血脂异常或正接受调脂治疗，动脉粥样硬化性心脑血管疾病患者及其他因素等。筛查措施包括空腹静脉血浆血糖（FPG）、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）和HbA1c检测等。

个体化用药实现CVD合并糖尿病患者血糖达标

对于CVD合并糖尿病患者，共识指出，应当综合循证医学证据，充分平衡风险和血管获益，结合患者的年龄、糖尿病病程以及CVD病史等，将血糖控制目标个体化。

共识建议，糖尿病血糖控制可根据自我血糖监测（SMBG）的结果和HbA1c综合判断。血糖控制目标为：HbA1c<7.0%，FPG<7.0mmol/L，餐后2小时血糖（2hPG）<10mmol/L；糖尿病病史较短、预期寿命较长、无并发症的患者，在不发生低血糖的情况下可考虑将HbA1c控制至＜6.5%，否则可放宽血糖目标值至HbA1c<7.5%~8.0%；慢性疾病终末期患者的HbA1c可放宽至<8.5%。

共识列出了目前常见的心内科临床应用的各种OAD：包括双胍类、磺脲类胰岛素促泌剂、格列奈类胰岛素促泌剂、α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂和噻唑烷二酮类等。UKPDS显示，二甲双胍可减少超重或肥胖T2DM患者的心血管事件和死亡。共识建议，若无禁忌且能耐受，二甲双胍是T2DM患者的基础用药。但二甲双胍禁用于肾功能不全[血肌酐水平男性>1.5mg/dl（132.6μmol/L），女性>1.4mg/dl（123.8μmol/L）；或肾小球滤过率<45ml/（min?1.73m2）]、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。若存在二甲双胍禁忌或不能耐受，可考虑应用胰岛素促泌剂或α-糖苷酶抑制剂。

除一线用药外，共识还推荐了联合用药方案。指出如果起始HbA1c≥9%或生活方式干预联合一线OAD单药治疗3个月不能使血糖达标，需联合OAD治疗；若两种OAD联合治疗3个月不能使患者血糖达标，可考虑联合第3种OAD，或者联合胰岛素或胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂治疗。共识强调，选择联合用药方案应根据患者的情况。欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲糖尿病研究学会（EASD）糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南也指出，应根据糖代谢异常的特点选择降糖药物。

我国新诊断CHD合并糖尿病患者约97%存在餐后高血糖。与空腹血糖相比，餐后高血糖与心血管死亡的关系更加密切。共识建议，以餐后血糖升高为主者，可优先选用格列奈类降糖药、α-糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂。因此，应用二甲双胍联合格列奈类以干预空腹+餐后血糖，能获得更佳的HbA1c降低，进而获得降低大/微血管病变等临床获益。

高血压合并糖尿病的降糖药物选择

我国医院门诊高血压患者中糖尿病患病率为24.3%。中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组报告，1991-2000年部分三甲医院的住院T2DM患者中合并高血压者占34.2%，合并其他CVD者占17.1%。高血压和糖尿病患者均是慢性肾脏疾病（CKD）的高发人群，高血压和糖尿病也是终末期肾病（ESRD）最常见的两大病因。一方面，由于糖尿病患者的代谢紊乱、血流动力学改变等多种因素可导致糖尿病肾病（DN）发生；另一方面，由于糖尿病患者存在胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱，导致内皮功能受损，进一步造成小动脉硬化，最终可导致高血压。由此可见，糖尿病、高血压和CKD三者在病理生理机制上是密切相关的，应对高血压合并糖尿病患者实施早期监测和干预，尽早避免三者之间的恶性循环。

在糖尿病监测方面，2013年欧洲高血压学会（ESH）/ESC动脉高血压管理指南、2014年美国糖尿病学会（ADA）指南、中国2型糖尿病防治指南（2013年版）和中国高血压防治指南（2010年版）均建议动态监测高血压和糖尿病患者的肾功能，包括血清肌酐浓度、尿蛋白排泄率和估计肾小球滤过率（eGFR）。

有效控制血糖，兼顾肾脏安全性是高血压合并糖尿病患者的治疗需求。日本一项研究表明，严格血糖控制使T2DM患者的CKD风险降低70%；UKPDS显示，严格血糖控制使T2DM患者蛋白尿降低34%；君（Jun M）等的研究表明，糖尿病患者血糖控制不佳会导致微血管及大血管病变及不良预后，无论对于1型糖尿病（T1DM）还是T2DM，严格控制血糖，均可推迟或减缓DN的发展。另一方面，血糖控制必须兼顾有效性和安全性。首先，肾功能不全患者因存在肾糖异生作用减弱、药物清除率降低和胰岛素半衰期延长等情况，导致其低血糖的发生风险增加，急性低血糖可减少约22%的肾血流，进一步加重肾功能不全；其次，高血压合并糖尿病患者宜优先选择从肾排泄较少的降糖药，以减小对肾功能的影响。

因此，共识指出，CKD患者应基于药物的药代动力学特征及患者肾功能水平综合判断，选择合适的降糖药物并调整剂量，确保在有效降糖的同时不增加低血糖风险。与磺脲类和双胍类等药物相比，瑞格列奈在体内快速起效和代谢，半衰期不受肾功能影响，可发挥血糖依赖性降糖作用模拟生理胰岛素分泌，在避免低血糖方面具有优势；瑞格列奈较少经肾脏途径排泄（<8%），体内代谢在正常人群和CKD患者间无明显差异；瑞格列奈可恢复早相胰岛素分泌，共识推荐优先用于餐后血糖升高患者。因此，共识指出瑞格列奈在肾功能不全时无需调整剂量，可用于GFR低于60ml/（min?1.73m2）（CKD1~5期）的高血压合并糖尿病患者（图）。

小 结

纵览共识，CVD合并糖尿病的规范、安全和个体化治疗跃然纸上。共识不仅为临床医师提供了处置CVD合并糖尿病的基本原则，还始终强调了糖尿病治疗的目的要兼顾心血管获益和用药安全。CVD合并糖尿病治疗应以二甲双胍为基础，必要时联合用药。高血压合并糖尿病患者可应用瑞格列奈等药物以有效控制血糖，最大程度减少低血糖事件和对肾功能的影响。（转化医学网360zhyx.com）