Nat Commun：抵御慢性髓样白血病的新策略

  慢性髓样白血病源于基因突变后引发特殊酶类过度活跃，从而促使骨髓中的造血干细胞快速生长成为异常的细胞。这种名为Abl-激酶的特殊酶类是激酶家族的一分子，其可以开启或关闭细胞中的许多功能。在慢性髓样白血病中，靶向药物可以对过度活跃的Abl-激酶进行作用，结合其特殊部位并且阻断其功能，从而杀灭快速增殖的癌细胞。然而由于癌细胞往往对药物产生耐受性从而使得许多疗法常常受限。
  近日，来自瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的科学家刊登在国际杂志Nature Communications上的报道中称，他们鉴别出了Abl-激酶上的药物结合的可替代部位，或许可以帮助降低癌细胞对药物的耐受性。在慢性髓样白血病患者中，染色体包含有表达Abl-激酶的基因，其可以和其它染色体互换片段，从而引发所谓的“费城染色体”疾病。当突变发生于骨髓的造血干细胞中时，Abl-激酶就会和另外一种蛋白融合从而失调转变为过度激活的酶类，进而促进许多造血干细胞发展成为异常的包细胞，引发慢性髓样白血病。
  这篇研究报道中，研究人员发现了一种间接抑制Abl-激酶活性的新方法，研究者系统性地对Abl-激酶进行小型突变使其3D结构发生改变，随后检测每一个酶类突变体来观察是否其功能也发生了改变。
  此前研究显示，Abl-激酶可以被其自身另外一种名为SH2区域来间接控制，SH2区域和Abl-激酶的活性位点非常相近；正常情况下SH2区域可以通过关闭或开启活性位点来调节Abl-激酶的活性位点，但在“费城染色体”突变中，这种调节作用是缺失的。而文章中研究者发现，当“费城染色体”突变其作用时，SH2区域实际上就可以开启Abl-激酶的活性位点从而促进其过度表达。
  通过阻断SH2区域或许就可以有效调节Abl-激酶的活性从而有效阻断白血病的发展。由于SH2区域对于其它许多激酶都非常普遍，因此其所引发的效应就很容易扩展到其它癌症中去，尤其是那些以异常激酶活性为特点的癌症。最后研究者Oliver Hantschel表示，我们希望本文研究可以帮助有效克服肿瘤药物耐受性的问题，目前我们提供了一种新方法来抑制酶类活性和肿瘤细胞的突变从而有效抑制癌症的发生。（转化医学网360zhyx.com）
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The SH2 domain of Abl kinases regulates kinase autophosphorylation by controlling activation loop accessibility
Nature Communications doi:10.1038/ncomms6470
Allan Joaquim Lamontanara, Sandrine Georgeon, Giancarlo Tria, Dmitri I. Svergun & Oliver Hantschel
The activity of protein kinases is regulated by multiple molecular mechanisms, and their disruption is a common driver of oncogenesis. A central and almost universal control element of protein kinase activity is the activation loop that utilizes both conformation and phosphorylation status to determine substrate access. In this study, we use recombinant Abl tyrosine kinases and conformation-specific kinase inhibitors to quantitatively analyse structural changes that occur after Abl activation. Allosteric SH2–kinase domain interactions were previously shown to be essential for the leukemogenesis caused by the Bcr–Abl oncoprotein. We find that these allosteric interactions switch the Abl activation loop from a closed to a fully open conformation. This enables the trans-autophosphorylation of the activation loop and requires prior phosphorylation of the SH2–kinase linker. Disruption of the SH2–kinase interaction abolishes activation loop phosphorylation. Our analysis provides a molecular mechanism for the SH2 domain-dependent activation of Abl that may also regulate other tyrosine kinases.