原创抗癌药打破外资垄断 曾获习近平批示协助临床

  贝达药业的凯美纳，一个大多数中国人并不熟悉的抗肺癌新药，是国家“十一五”重大新药创制专项标志性成果；正是因为凯美纳，中国成为继美、英之后拥有完全自主知识产权靶向抗癌药的第三个国家；凯美纳也一举打破肺癌靶向治疗长期被进口药垄断的局面，成为全球第三个、亚洲第一个靶向抗癌药。

  时任卫生部部长的陈竺院士将凯美纳誉为民生领域的“两弹一星”；药学和医学界院士专家们评价凯美纳比同类进口药“药效和安全性更好，价格更低”；而对于肺癌晚期病人来说，不仅意味着可以告别传统的治疗方式——“化疗”，改用凯美纳等这样的“分子靶向药物”，还可以将化疗后5年存活期从6%～10%提高到20%以上。

  凯美纳的成功，在国际上也引起震动。国际权威医学杂志《柳叶刀》全文刊登了凯美纳的三期临床研究成果，称其为“中国本土首个原创研发的小分子靶向抗肿瘤药物”，“开启了中国抗肿瘤药物研发的新纪元，是个非常成功和完美的创新案例”，“国际临床肿瘤治疗的一个里程碑”。

  凯美纳的意义和价值，远不止于医学研究领域。

  中国已是癌症大国，其中肺癌的发病率和死亡率均占第一。根据全国肿瘤登记中心最新发布的数据，中国每年新发肺癌病例高达60万，相当于几乎平均每分钟就有1人被诊断为肺癌。近年来，严重的雾霾更加剧了中国人罹患肺癌的危险，为此有专家预测，如果空气污染状况依然持续，再过20年左右的时间，中国将迎来肺癌井喷式爆发。

  对于凯美纳研发团队领军人丁列明来说，虽然凯美纳已经上市三年，被全国各大医院高度认可，并被浙江省列入医保目录推广应用，其销售额和纳税额也以年均超过50%的速度增长，但商业上的成功绝非终极目标。丁列明与同为国家“千人计划”专家的五位创业伙伴的最大愿望是，通过凯美纳的研发机制、临床试验、上市应用，以及税收和医保的政策扶持等实践历程，为中国的新药研发探索一条可持续发展路径，改变中国“仿制药大国”的落后形象；同时，中国应该依靠自主研发新药来打破外国药的价格垄断，从源头上解决“看病贵”这一社会难题。

  11月5日，国务院总理李克强主持召开国务院常务会议，提出知识产权是发展的重要资源和竞争力的核心要素。要努力建设知识产权强国，催生更加蓬勃的创新、创造、创业热潮，用智慧升级“中国制造”。

  20多天前，作为中国企业家代表，刚刚随同李克强总理出访欧洲的贝达药业股份有限公司(下称“贝达药业”)董事长丁列明，看到这条新闻，备感振奋。

  作为国家“千人计划”专家，丁列明2002年放弃在美国的生活工作归国创业，十余年间都在做着同一件事：研制具有中国自主知识产权的抗肺癌药。2011年，贝达药业成功开发出中国第一个拥有自主知识产权的小分子靶向抗癌新药凯美纳(学名：盐酸埃克替尼)，打破了该领域外资药一统天下的局面，被时任卫生部部长陈竺誉为民生领域的“两弹一星”。

  十年磨一药：国产药从仿制到创新的历史性转折；民生领域的“两弹一星”

  10月16日晚，贝达药业董事长丁列明从意大利返回北京，一下飞机就坐进了《中国经济周刊》的采访间。

  经历了十几个小时的飞行，丁列明脸上毫无倦容。这是一次特殊的旅行——作为企业家代表，丁列明随同李克强总理出访欧洲并参加了中欧论坛汉堡峰会第六届会议。

  丁列明在汉堡峰会上分享了一个观点：在医药领域，特别是创新药领域，中国与世界的差距非常大，但如果你看到了中国的需求，就会明白，这当中蕴含着巨大的机会。

  凯美纳的成功为丁列明的这番话添加了漂亮的注释。丁列明汉堡之行，一方面是为凯美纳开拓国际市场，更重要的是希望引进国际先进的技术和人才，加速中国创新药的发展进程。

  中国为什么需要自己的创新药？看看这几个数据：目前国内医药市场上60%的产品由外资企业提供；在丁列明专注的小分子靶向抗癌药领域，凯美纳上市前，这个市场被两大外资巨头及其药品所垄断——阿斯利康的易瑞沙和罗氏制药的特罗凯，国内肺癌病人如用此药，每月费用分别是人民币16500元和19800元。

  中国每年新发肺癌病例高达60万，死亡30多万人，其中很大部分病人适用小分子靶向抗癌药，但真正在用这些药的不过3万多人，因为“用不起”。

  “正如习近平总书记今年5月在上海考察一家医疗设备公司时所说，现在一些高端医疗设备老百姓用不起，要加快国产化进程，降低成本。中国创新药领域也是一样，必须要培育自己的产业、自己的品牌，这涉及到经济安全、民生安全。”丁列明说。

  据介绍，凯美纳上市后，每月用药费用降到了11800元。这不仅降低了病人的药费负担，也打破了外资药的高价垄断，迫使其价格下降。

  十年磨一药。2011年8月12日，在人民大会堂凯美纳的上市发布会上，时任卫生部部长的陈竺称凯美纳的成功堪比民生领域的“两弹一星”。而国家“十一五”重大新药创制科技重大专项技术总师桑国卫院士则称，凯美纳的研制成功标志着中国从仿制到创新的历史性转折。

  丁列明说：“我是这么理解陈竺部长提‘两弹一星’的含义的，首先，中国在创新药上与国际差距巨大，新药研发投入大、周期长、难度大、风险高，国内药企都畏难而退；第二，其科技和临床价值。所谓靶向药，就是医药领域的‘精确制导导弹’，只作用到肿瘤细胞，对人体副作用非常小，是革命性的创新药，对民生非常重要。”

  2012年8月，国际权威的医药临床试验数据提供商 Citeline发布的全球2011年度上市的33个创新药名单，首次把来自中国的新药凯美纳列入其中，是零的突破。谈及成功秘诀，丁列明说：“最核心的就是自主创新。”

  贝达药业自主创新的成绩令世界侧目。凯美纳三期临床试验的领导者、中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士回忆：“2012年，我在荷兰阿姆斯特丹举办的国际肺癌大会上报告凯美纳的研究成果，可谓盛况空前。1000多人的大报告厅，早早的人都坐满了，就想看看中国人要耍点什么新内容。”

  “凯美纳很快得到专家和病人的认可。”孙燕院士说，“凯美纳不但有效，而且提高了病人的生存率，让病人能够活得更久。这是让我们特别高兴的事。”

  国际水平学术大会：凯美纳让世界知道中国也能做国际顶级药品

  2014年10月25日，凯美纳上市三周年学术峰会在杭州举行。这次峰会不仅吸引了国内600多位来自一线的医院院长和医生，还汇聚了孙燕院士、于金明院士、管忠震教授等国内肿瘤研究领域的顶尖专家。

  全英文PPT的精彩演讲、国际前沿的技术与数据发布、癌症诊断与治疗的国际最新研究趋势，肿瘤内科分会场与胸外分会场的专业化设置，“这绝对是一场国际水平的医学学术大会。”广东省人民医院副院长、中国临床肿瘤协会主任委员吴一龙教授对记者说。

  会议上发布的信息显示，过去10年，肺癌治疗进入“基因组年代”，寻找并针对变异基因来治疗肺癌，即“分子靶向治疗”，成为一个重要的治疗手段。基于此原理的分子靶向药在国外发展非常蓬勃。而凯美纳是唯一跻身该领域的中国新药。

  中山大学附属肿瘤医院教授管忠震是中国肿瘤临床化疗学科带头人，他在会上表示，对于肺癌，化疗并不一定是最优治疗方案。“早年，全世界对肺癌4期病人(癌细胞有广泛转移的晚期病人)都是用化学药物治疗。美国有统计，国际上常用的4种不同化疗方案，治疗效果都差不多，效果非常有限。病人5年存活率只有6%~10%，而且伴随严重的不良反应。”管忠震表示，分子靶向治疗出现在约10年前，对于晚期肺癌的疗效比过去有明显提高。“美国最新数据显示，肺癌4期病人5年存活率已经达到20%以上。这是综合治疗的结果，分子靶向治疗在其中起到非常大的作用。”管忠震表示，凯美纳是中国人在这个领域的一个巨大成就。

  “我们最早接触到的分子靶向药物就是易瑞沙、特罗凯，当时，我们特别希望中国也能够有自主产权的同类药物。”孙燕院士回忆说，当贝达药业首席科学家王印祥博士找到他，希望由他来领导凯美纳三期临床试验，他欣然接受，就是源自对中国自主研发药物的特别关注和支持。

  当然，并不是有了一种药，就能完全解决肺癌治疗问题，接下来要做的是进一步研究，开发更多更好的药物和治疗手段。上海胸科医院肺部肿瘤临床医学中心的陆舜教授就指出，随着对肺癌基因研究的深入，未知基因会越来越少，治疗机制会越来越明确。“特异性的免疫治疗与驱动基因的靶向治疗相结合，可能是下一阶段实现肺癌持久缓解、追求10年生存期的突破口。一个癌症，特别是致命的肺癌，如果能活过10年，基本上可以认为这个病是可治的，可治愈的。”陆舜教授称。

  面对专家们在贝达药业“学术大会”上的探讨和交流，丁列明感慨颇多。两年前，他曾去拜访一位国内顶尖的医院院长。“我一进门，他第一句话就说，‘我从来不跟国产药打交道’。见面很不愉快，没说几句话就把我撵出来了。”

  丁列明说，他不怪这位院长，很多专家都是一听国产药就摇头，因为长期以来，他们能够用的“武器”大多是进口药，“国产药让他们没有信心”。但现在情况开始明显改变，“那位院长后来了解到，国产药也可以做到国际水平，现在他非常支持我们了。”丁列明说。

  自主创新的底气与胆量：“双盲试验”挑战国际巨头

  2002年的丁列明，在美国已经是执业医师，有很好的生活和社会地位。“很多朋友都自然会聊到，我为什么要放弃在美国的一切，承担这么大风险回国创业？答案是：除了内心创业的冲动、报国的想法，现实是我们在中国做了一件在美国做不到的事。”丁列明对记者说，“在美国，我们充其量做其中某一段的研发，绝不可能靠我们几个留学生的力量，完成这样一个新药所有的研究，更不要说产业化、走向市场。这体现了中国的机会。”

  研制新药在全球来说都是一件难事。国际医药界有个通行的说法：研制一款新药要经历“双十”：耗时10年时间，投入10亿美金。而“风险”是丁列明在访谈中说得最多的一个词：从技术、资金，到审批、临床试验，再到上市销售，任何一个关键节点上出了问题，都会导致功亏一篑。

  “从技术上，首先看能不能找到合适的化合物。要做成一个药，需要上万份化合物作为起步，成功率也就万分之几。即便筛选出来上了临床试验，成功率也就百分之十几。”丁列明说。

  申请临床试验批文，在国外需要一个月时间，而在中国需要一年到一年半时间。这让丁列明非常纠结，作为一家新创办的公司，根本耗不起时间。

  “当时在惆怅纠结了多个夜晚后，我鼓起勇气给时任浙江省委书记的习近平写了一份报告。习近平很快作了批示，要求有关部门帮助协调。上报7个月后，凯美纳于2006年6月获得了临床试验的批文。”丁列明回忆说，领导的关心和支持一直伴随凯美纳走向成功。

  接下来的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，每一次都像一场大考，而且，资金投入非常大。“2008年，Ⅲ期临床试验即将开始，我们满世界去找钱也没找到。走投无路下，只有求助公司所在的杭州市余杭区政府。政府又雪中送炭，借给我们1500万元，买来对照的进口药，启动Ⅲ期临床研究。之后我们又获得了国家、省里重大专项的支持，金融机构和银行的支持也跟上了。”丁列明至今谈及仍难掩感激之情。

  由于Ⅰ期、Ⅱ期结果良好，Ⅲ期试验贝达药业做了一个大胆的决定——选择当时市场上最好的抗肺癌药易瑞沙做“阳性对照双盲试验”，即一半病人服用凯美纳，另一半病人服用易瑞沙；所谓双盲，就是病人、医生和贝达药业都不知道病人服的是凯美纳还是对照药。

  在此之前，国内新药研发都选择与安慰剂(淀粉做的空药片)做对照，只要新药效果稍好一些，就能凸显治疗效果。选择跟最强的对手打擂台，丁列明走的是一步险棋。但不如此，则无法证明自己，难以得到业界的认可。

  孙燕院士仍清楚地记得当时的一个小插曲。“双盲试验中，发现了一个严重不良反应病例。我们都很担心。只有那一次，我要求第三方公司只对我一个人打开盲底，发现这个病人是易瑞沙组的，我心里头暗自高兴。”

  一直守在揭盲现场的贝达药业副总裁兼首席医学官谭芬来回忆说，2010年6月15日，Ⅲ期临床试验揭盲结果刚一出来，他立刻打电话给在杭州办公室焦急等待结果的丁列明，“可以开香槟庆贺了”。

  抵挡外资诱惑：跨国药企出2.5亿美元高价收购

  2011年，凯美纳刚刚上市之初，贝达药业资金仍十分紧张。这时，美国一跨国药企找到丁列明，愿意出2.5亿美元甚至更高价收购凯美纳。

  “当时我们欠银行1.5亿元，非常缺钱。但我们绝不愿意拿凯美纳去换资金。”丁列明说，当时他们核心团队几乎没有迟疑就拒绝了跨国药企的要约。他们从未将凯美纳看作一个普通的产品。小分子抗癌药一直是外资的天下，而他们一直想做中国人自己的抗癌药，让更多的中国患者用得起。“研发过程中，那么多领导和专家都帮助我们。他们支持我们的目的，绝不仅仅是让我们成为富翁，而是为了这个产业，为了使民生受益。”

  丁列明的坚持有了一个意外的收获——他打动了跨国企业负责凯美纳收购项目总监朱凌宇，朱转身加盟贝达药业，现任贝达药业战略合作副总裁，负责贝达药业对外的战略合作。朱凌宇后来告诉丁列明：当时，他们非常意外，根本没想到贝达药业这样一家很小的、负债累累的企业，会拒绝这种很多人求之不得的机会。

  “当时，他们觉得我们不可理喻，等着看我们的笑话，因为我们对市场和销售毫无经验，觉得我们太书呆子了。但不管怎样，我们坚持下来了。”丁列明说。

  2014年10月13日，第十届“环球中国商务会议”在意大利举行，丁列明被授予“年度中国商业领袖”奖。评委会给他的评价是：“具有深远的战略眼光、破釜沉舟的创业勇气。”

  目前，两个凯美纳一线治疗肺癌的临床试验分别由中国医学科学院肿瘤医院副院长石远凯教授和广东省人民医院副院长吴一龙教授牵头展开，这对凯美纳未来产品生命周期具有重要意义——凯美纳是作为非小细胞肺癌的二线用药被批准上市的，即在化疗或其他治疗失败后再选用。等一线用药的临床试验验证后，有望使凯美纳成为首选用药。

  医药领域的风险投资

  目前，凯美纳是贝达药业的拳头产品，也是营收的主要来源。但丁列明正在为公司的可持续发展培育更多的支点。

  据介绍，贝达药业目前的在研新药项目包括6个国家1类新药、10余个国家3类新药等，治疗领域主要涉及抗肿瘤、糖尿病、心血管等严重影响人们健康和生命的疾病。

  除了自主研发，贝达药业启动了一驾马车——战略合作。负责人就是来自跨国药企的朱凌宇博士。2013年9月，贝达药业与美国安进公司建立了合资企业，把对方在美国已上市的一款靶向抗癌药引入中国，在中国完成审批，进入市场。

  今年10月25日，贝达药业宣布，对美国Xcovery公司进行2000万美元的股权投资。后者是一家专注于开发新一代抗肿瘤靶向药物的研发企业，其首选项目——X-396是针对肺癌的新一代ALK抑制剂，目前正在美国进行临床1/2期研究。 贝达药业将获得X-396项目在中国市场的所有权益。

  “相比其他ALK抑制剂，Xcovery开发出的X-396很有可能在抗肿瘤的药效和安全性方面具有显著优势。”贝达药业副总裁兼首席医学官谭芬来博士谈道，“我们非常期待跟Xcovery的合作，我们将共同推动X-396进入下一阶段的研发，尽早让其惠及美国、中国以及全世界的患者。”

  丁列明说，他的目标是做“总部在中国的跨国制药公司”。据其透露，今年10月参加汉堡峰会期间，和欧洲好几家医药公司的战略合作，进入了谈判阶段。

  贝达药业的表现颇受市场青睐。目前，贝达药业已由中金公司保荐申报在创业板上市。根据中国证监会6月27日公布的贝达药业IPO说明书申报稿中披露，凯美纳2012 年销售额达到 3.6 亿元，2013 年销售额达到4.75 亿元，刷新了中国创新药物销售纪录。

  原创新药陷尴尬：无论多好都没机会进国家医保目录

  作为归国的医学博士，丁列明凭借凯美纳取得了创业路上的巨大成功；但作为企业家，摆在他面前的，从新药审批、市场准入到进医保目录，乃至企业税负，还有许多令人头疼的难题。

  审批慢：拿新药证书平均要等一年半

  一个新药，完成临床试验要上市销售，必须向国家食品药品监督管理总局(下称“药管局”)申请新药证书，这是一个复杂和漫长的过程，往往需要一年半时间。

  2010年7月，凯美纳开始申请新药证书，得到了国家重大新药创制专项、科技部、卫生部等部门和项目的大力支持，耗时11个月拿到批文，已属罕见。但这样的审批速度，与新药上市的紧迫性、市场的强烈需求相比，还是不能令人满意。

  广东省人民医院副院长、广东省肺癌研究所所长吴一龙谈道：目前，制约中国药品创新的屏障不在医院，也不在药企，而在体制层面。比如新药研制非常困难，需要很多审批，耗时漫长。“千万别以为，一个新药上市的快慢，就只是时间的问题，实际上，慢了一点，就有多少人失去生命。最难受的就是这点。”

  “漫长的审批等待时间，对于我们创新非常不利。”丁列明表示，药管局每年收到6000多项申请项目，而评审人员仅100人左右，项目申请后需要排队1~2年，甚至更长。 为此他表示，宁愿多交申请费，让审批部门多招人或购买第三方服务来提高审批速度。另外，应重点保证创新药的审批时间。

  难进医保：很多普通百姓仍用不上

  获得新药证书，还只是万里长征走出的第一步。“定价、备案、招标、进医院、商业配送等等，都是必须走的程序。特别是招标，各地时间不定，凯美纳上市3年了，只赶上15个省份的招标，剩余过半的省份还没有招标。”丁列明有些无奈。

  通过省级招标，还需要通过医院药事委员会的审批环节。同样，各医院药事委员会例会也没有统一规定，两三年都没开过的不在少数。“目前，凯美纳在全国也就进了10%的大医院。进不了医院，医生就不能开处方，只能‘望药兴叹’。”丁列明说。

  对于更为重要的国家医保目录，凯美纳能做的也只有等待。国家医保目录最近一次调整是在2009年。“2009年至今这段时间，新药无论多好，都没有机会进入目录。这对民众的受益、产业的发展、创新的动力，都是很不利的。”丁列明说。

  相较进口药，凯美纳的价格便宜了近三分之一，但对很多肺癌患者，每月1万多元的费用仍是一笔不小的数目。自2011年7月上市以来，贝达药业与中国医药工业开发促进会共同开展凯美纳后续免费用药项目。即病人最多买6个月，如有效，后续用药全部免费。截至今年10月，共有13000多名肺癌患者，即1/3的同期用药病人获益，累计免费赠药36万盒。该项目获得了“2013年度公益践行奖”。

丁列明希望，能形成国家、企业和个人共同负担的医疗机制，让凯美纳这样的自主创新药早日纳入国家医保目录，让更多病人受益。目前，浙江省以及青岛市已先后将凯美纳纳入基本医疗保险或重特大疾病补充医疗保险药品报销目录。以浙江省为例，病人合计自费1万多元，就可终身服用凯美纳，让绝大多数适用病人都用上了。浙江省医保对凯美纳的支出一年也就7000万~8000万元。此举深得病人和社会的好评。

  医药创新，更需国家的税收扶持

  税负高是创新药企面临的另外一大压力。据丁列明介绍，贝达药业综合税负率(应缴主要税额／主营业务收入)超过20%，远远比一般企业平均10%要重。

  特别是在增值税方面，没有体现对医药创新这一关系民生的高新产业的优惠和鼓励。贝达药业增值税实际税负率高达15%以上，远高于一般行业3%~6%平均税负率。“与软件行业享受的超税负3%即征即退的增值税优惠政策相比，创新药特别是高附加值产品的增值税负担相当沉重，不利于企业做大做强和产业发展。应在建设创新型国家的顶层设计中完善税收体系，更加有效地引导和扶持医药创新产业的健康快速发展。”丁列明说。

  他举了个例子，贝达药业隔壁是一家生产厨具的企业，“他们一年销售额三四十亿，贝达药业一年销售额5亿，但实际纳税总额却差别不大。”丁列明感到困惑。（转化医学网360zhyx.com）