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腾讯登录清华大学俞立最新文章解析细胞自噬
| 导读 | 自噬是一种在进化上保守的溶酶体依赖的降解途径. 近期来自清华大学生命科学学院的俞立教授研究组发现ARF1 会在 ALR 过程中转位到自噬溶酶体上，并得出ARF1 以及ASAP1是通过调节 mTOR的重激活而调控 ALR发生的结论。 |
自噬是一种在进化上保守的溶酶体依赖的降解途径. 在缺乏营养的条件下, 细胞会产生自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体, 并会通过自噬来降解自身物质. 之后溶酶体会从自噬溶酶体再生, 这个进化上保守的过程称为自噬性溶酶体再生(ALR)。近期来自清华大学生命科学学院的俞立教授研究组发现ARF1 会在 ALR 过程中转位到自噬溶酶体上. 敲低 ASAP1 或者过表达连有 GFP标签的 ARF1 的 GTP 形式, 会抑制 mTOR 的重激活以及 ALR. 因此, ARF1 以及ASAP1是通过调节 mTOR的重激活而调控 ALR发生。
自噬存在于所有真核细胞, 在进化上高度保守, 它是细胞内的主要降解途径, 将胞内物质运输到溶酶体内降解. 细胞通过自噬实现物质重新利用和自身不断更新, 完成维持自身稳定和新陈代谢的一些基本功能, 如细胞存活、病原体清除、降解脂质、分解蛋白质等. 如果自噬发生异常, 会导致神经退行性疾病、癌症及自身免疫性疾病.
在一些外界因素, 如饥饿、缺氧或者化学试剂的诱导下, 细胞发生自噬, 首先形成一些小的双层膜片结构, 称为分离膜, 分离膜在延伸过程中, 不断包裹其周围的胞内物质, 最终形成被称为自噬体的双层膜结构封闭囊泡. 自噬体和溶酶体通过膜融合形成单层膜结构的自噬溶酶体并降解其中被吞噬的胞内物质以及自噬体内膜. 自噬溶酶体表面转运蛋白会将降解产物运出自噬体以供给细胞利用.
俞立教授在 2010 年发现并报道了自噬的收尾阶段, 命名为自噬性溶酶体再生(autophagic lysosome reformation, ALR). 在哺乳动物细胞中, 自噬溶酶体完成降解任务后, 会延伸出一个管状结构, 并从管状结构上分选分离出原溶酶体, 这些原溶酶体进一步成熟成为新的溶酶体. ALR过程的发生需要mTOR在饥饿状态下的重新激活.这一研究成果公布在Nature杂志上
2012 年, 这一研究组又进一步筛选鉴定了参与 ALR 过程的主要分子机器, 并阐释了它们的工作机制, 在研究中, 鉴定出两个蛋白, 小 GTP 酶 ARF1 和它的 GAP(GTPase-activating protein)蛋白ASAP1, 敲低之后会影响 ALR 的发生, 表型为饥饿12 h依然残留有大量体积增大的自噬溶酶体, 然而它们参与调节 ALR 的分子机制并不清楚.
ARF1 是ARF(ADP-ribosylation factors)家族成员, 有 GTP 结合、GDP 结合两种状态, 有多种 GAP 蛋白和 GEF(Guanine nucleotide-exchange factor)蛋白可以调控它在两种结合状态之间转换, 其广泛定位于高尔基体上. ASAP1 是其众多 GAP 蛋白中的一个. ARF1 在细胞中主要定位在高尔基体上, 广泛参与高尔基内部囊泡运输, 高尔基到内质网以及高尔基向胞质的运输囊泡释放. ARF1 有两个在研究中被广泛使用的突变体 ARF1(T31N)和 ARF1(Q71L), 前者为其 GDP 结合形式, 后者为其 GTP 结合形式.
在最新这篇文章中，研究人员则发现ASAP1通过调控其底物ARF1而抑制饥饿过程中 mTOR 的重激活, 从而阻断 ALR, 为揭示 ALR 的信号转导机制提供了一个线索.
这一研究指出ARF1 定位于自噬溶酶体上, 其GTP形式过表达会阻断ALR, 与此同时ASAP1敲低也会阻断 ALR 过程的发生. ASAP1 是 ARF1 的GAP蛋白, 催化其由GTP结合状态水解成为GDP结合状态, 因此 ASAP1 很可能通过调控 ARF1 影响ALR. 它们阻断 ALR 是通过抑制 mTOR 在饥饿过程中的重激活实现的, ARF1 在饥饿过程中转位在自噬溶酶体上表明它直接在自噬溶酶体上调控 mTOR 的活性.
自噬作为细胞应激状态下的重要生物学过程, 近年来被广泛研究, 在分子机制和病理学应用等方面都有重大进展. ALR 的发现, 不仅将哺乳动物细胞中自噬过程完整化, 更重要的是提出了自噬是溶酶体自我更新的一种重要机制. 溶酶体是细胞中非常重要的细胞器, 也是各种细胞活动最重要的总开关, mTOR 发挥功能的主要场所. 因此, 对 ALR 过程的分子机制的研究具有重要的意义.
作者认为，在2012 年的工作中, 已经鉴定出 很多调节 ALR 过程的分子, 阐明了详细的分子机 制. 但对 ALR 过程的信号转导调控机制, 以及磷脂和蛋白的分选机制知之甚少, 有待更深入的研究. 这篇文章作为一个开端, 发现 ARF1 以及 ASAP1 经一系列调控行为, 抑制饥饿过程中mTOR的重激活, 从而阻断 ALR, 为揭示 ALR 的信号转导机制提供了一个线索.
ARF1转位到自噬溶酶体上, 为它调控mTOR活性提供了空间位置可能性, 但ARF1转位于自噬溶酶体上的具体分子机制至今未明. 俞立教授课题组其他的工作已经表明, 自噬开始之后, 会促使细胞增强对胞外氨基酸的摄取, 从而促使 mTOR 重激活, ARF1 很有可能是氨基酸激活 mTOR 的一个协同作用因子. ARF1 以及 ASAP1 也有可能通过某种其他方式扮演mTOR 抑制因子的角色. 具体的分子机制, 有待进一步工作来阐明.（转化医学网360zhyx.com）
自噬存在于所有真核细胞, 在进化上高度保守, 它是细胞内的主要降解途径, 将胞内物质运输到溶酶体内降解. 细胞通过自噬实现物质重新利用和自身不断更新, 完成维持自身稳定和新陈代谢的一些基本功能, 如细胞存活、病原体清除、降解脂质、分解蛋白质等. 如果自噬发生异常, 会导致神经退行性疾病、癌症及自身免疫性疾病.
在一些外界因素, 如饥饿、缺氧或者化学试剂的诱导下, 细胞发生自噬, 首先形成一些小的双层膜片结构, 称为分离膜, 分离膜在延伸过程中, 不断包裹其周围的胞内物质, 最终形成被称为自噬体的双层膜结构封闭囊泡. 自噬体和溶酶体通过膜融合形成单层膜结构的自噬溶酶体并降解其中被吞噬的胞内物质以及自噬体内膜. 自噬溶酶体表面转运蛋白会将降解产物运出自噬体以供给细胞利用.
俞立教授在 2010 年发现并报道了自噬的收尾阶段, 命名为自噬性溶酶体再生(autophagic lysosome reformation, ALR). 在哺乳动物细胞中, 自噬溶酶体完成降解任务后, 会延伸出一个管状结构, 并从管状结构上分选分离出原溶酶体, 这些原溶酶体进一步成熟成为新的溶酶体. ALR过程的发生需要mTOR在饥饿状态下的重新激活.这一研究成果公布在Nature杂志上
2012 年, 这一研究组又进一步筛选鉴定了参与 ALR 过程的主要分子机器, 并阐释了它们的工作机制, 在研究中, 鉴定出两个蛋白, 小 GTP 酶 ARF1 和它的 GAP(GTPase-activating protein)蛋白ASAP1, 敲低之后会影响 ALR 的发生, 表型为饥饿12 h依然残留有大量体积增大的自噬溶酶体, 然而它们参与调节 ALR 的分子机制并不清楚.
ARF1 是ARF(ADP-ribosylation factors)家族成员, 有 GTP 结合、GDP 结合两种状态, 有多种 GAP 蛋白和 GEF(Guanine nucleotide-exchange factor)蛋白可以调控它在两种结合状态之间转换, 其广泛定位于高尔基体上. ASAP1 是其众多 GAP 蛋白中的一个. ARF1 在细胞中主要定位在高尔基体上, 广泛参与高尔基内部囊泡运输, 高尔基到内质网以及高尔基向胞质的运输囊泡释放. ARF1 有两个在研究中被广泛使用的突变体 ARF1(T31N)和 ARF1(Q71L), 前者为其 GDP 结合形式, 后者为其 GTP 结合形式.
在最新这篇文章中，研究人员则发现ASAP1通过调控其底物ARF1而抑制饥饿过程中 mTOR 的重激活, 从而阻断 ALR, 为揭示 ALR 的信号转导机制提供了一个线索.
这一研究指出ARF1 定位于自噬溶酶体上, 其GTP形式过表达会阻断ALR, 与此同时ASAP1敲低也会阻断 ALR 过程的发生. ASAP1 是 ARF1 的GAP蛋白, 催化其由GTP结合状态水解成为GDP结合状态, 因此 ASAP1 很可能通过调控 ARF1 影响ALR. 它们阻断 ALR 是通过抑制 mTOR 在饥饿过程中的重激活实现的, ARF1 在饥饿过程中转位在自噬溶酶体上表明它直接在自噬溶酶体上调控 mTOR 的活性.
自噬作为细胞应激状态下的重要生物学过程, 近年来被广泛研究, 在分子机制和病理学应用等方面都有重大进展. ALR 的发现, 不仅将哺乳动物细胞中自噬过程完整化, 更重要的是提出了自噬是溶酶体自我更新的一种重要机制. 溶酶体是细胞中非常重要的细胞器, 也是各种细胞活动最重要的总开关, mTOR 发挥功能的主要场所. 因此, 对 ALR 过程的分子机制的研究具有重要的意义.
作者认为，在2012 年的工作中, 已经鉴定出 很多调节 ALR 过程的分子, 阐明了详细的分子机 制. 但对 ALR 过程的信号转导调控机制, 以及磷脂和蛋白的分选机制知之甚少, 有待更深入的研究. 这篇文章作为一个开端, 发现 ARF1 以及 ASAP1 经一系列调控行为, 抑制饥饿过程中mTOR的重激活, 从而阻断 ALR, 为揭示 ALR 的信号转导机制提供了一个线索.
ARF1转位到自噬溶酶体上, 为它调控mTOR活性提供了空间位置可能性, 但ARF1转位于自噬溶酶体上的具体分子机制至今未明. 俞立教授课题组其他的工作已经表明, 自噬开始之后, 会促使细胞增强对胞外氨基酸的摄取, 从而促使 mTOR 重激活, ARF1 很有可能是氨基酸激活 mTOR 的一个协同作用因子. ARF1 以及 ASAP1 也有可能通过某种其他方式扮演mTOR 抑制因子的角色. 具体的分子机制, 有待进一步工作来阐明.（转化医学网360zhyx.com）
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