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腾讯登录NATURE：白金基因组计划为疾病治疗带来曙光
| 导读 | 遗传学家有一个小秘密-人类基因组计划已经正式结束超过10年了，尽管历经了多次更新，但是人类序列中依然有数百个空白-而这些地方往往与疾病相关。现在，一些研究工作正在努力使人类基因组序列接近真正完整，这样的基因组叫做白金基因组。 |
“这就像欧洲测绘，有人说，‘噢，还有挪威。我真的不想要做那个地方。’”在英国剑桥附近的欧洲生物信息学研究所的计算生物学家Ewan Birney这样说道，其参与了人类基因组计划。“现在，终于有人在那里测量这个被忽略的地方了。”
这个方案依赖于一种奇特的细胞生长中得到的DNA，我们正在努力揭示之前官方人类基因组序列没有发现的DNA序列，而这些序列往与例如孤独症和神经退行性疾病肌萎缩性侧索硬化症（ALS）具有潜在的联系。
2000年，美国总统Bill Clinton倡导了顶尖科学家揭开人类基因组草图的计划。三年后，该项目宣布结束。但当时也有人告诫说：人类‘相关’基因组获得了超过99%，但是由于方法的限制，研究人员没有办法获得100%的序列。
因为测序仪无法处理整条染色体，所以科学家们必须先构建许多DNA相同的副本，并在不同的位点切成短片段。测序后，用计算机程序查找这些段片段的重叠部分，将所得到的序列拼接在一起。
这个方法对于大多数基因都是有效的，因为DNA序列在所有三十亿个‘信使’（A，C，T，G）中是具有同源性的。但是在一些地方，从父亲和母亲那里继承的异染色体的差异很大。当我们试图在这些地方进行拼接时，就会产生遗漏区域。
这个问题可以比喻为，从一个混合的相似的，但不是相同的库中，组装一个拼图。如果在整个库中拼图都是相同的，那么他的任何副本都是可以的。但是如果库中含有比匹配组件更大的元件，或者某个元件遗失了，那么，这个拼图将是有缺憾的。特别是，基因附近的长重复结构对于计算机算法来说也是一个巨大的考验。如果DNA是来自多个人的，加上个人基因的差异，这个问题将会变得更加糟糕。
例如，为了寻找某个疾病的原因，测序一个人的基因时候，DNA的关键为带你可能被忽略，因为在公布的人类基因组中，是没有这个部分的。“我们现在缺少关于遗传变异整体水平的研究，”白金基因组工作的主要支持者，西雅图的华盛顿大学的基因组学家Evan Eichler这样说。为了堵住这些遗漏，研究人员需要具有每条染色体单一结构的人类细胞，以消除造成冲突的可能性-换句话说，就是只有一个库进行拼图。
精子和卵子包含有单一的染色体副本，但是这些细胞不能自身分离生长。因此，近年来，遗传学家已经像目光转向称为葡萄胎的生长细胞，这种细胞是通过精子受精，然后遗失精子的遗传物质构建的。受精卵细胞复制剩余的基因组，并开始分裂，就如同正常的受精卵细胞一样。这样的细胞，通常在妊娠的头三个月取出，这时，这些细胞就包含有单一的染色体副本。
通过这样的方法获得的细胞在20世纪90年代被用来构建了一个名为CHM1的细胞系。在11月10日的NATURE文章中，Eichler和他的同事们描述了他们是如何使用CHM1细胞基因组来填补了人类基因组缺失的大约50个特别麻烦的序列。他们同时还缩短了很多空白的长度，这其中包括了与ALS和脆性X综合症-一种具有孤独症症状的神经发育疾病-相关的基因。总体而言，该团队大约确定了100个DNA信使，而这些都是原来的基因组中缺失的部分。
一个真正的白金基因组将会是从一个基因组中产生的，然而，因为只有这样，科学家们才能肯定，其中没有空白部分了。为此，以密苏里州圣路易斯的华盛顿大学的Richard Wilson领导的团队在本月初报道了CHM1的基因组。在加州门罗帕克的太平洋生物科学公司的研究人员也正在研究CHM1，但是他们使用的是具有不间断的DNA的更长结构的序列，以此希望在基因组中产生更少的遗漏。该公司的基因组草图将在明年2月份公布。人们希望，该方法能够加快白金基因组时代的到来。
“对于一个基因组，实现这一点是可以寻找更好的机会的，”门罗帕克公司的基因组学家Deanna Church这样说。尽管如此，Birney也认为，人类参考基因组需要更多的“持续改进”。“当然，会有人将未来的10-20年都奉献在这些遗漏部分的工作上。”（转化医学网360zhyx.com）
NatureVolume:515,Pages:323Date published:(20 November 2014) DOI:doi:10.1038/515323a
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