铁死亡信号通路有助开发顽疾的靶向疗法

  铁死亡(Ferroptosis)是最近研究人员发现的一种调节性坏死形式，Ferroptosis是近年来发现的一种由铁依赖的氧化损伤引起的细胞死亡模式，与凋亡、坏死、自噬不同。这一死亡过程的标志为细胞质和脂质活性氧增多、线粒体变小以及线粒体膜密度较大。截止到现在为止，这种死亡方式被认为是一种治疗肿瘤的有效疗法；然而铁死亡同时也在非转化组织中发生；在前临床实验模型中研究发现，铁死亡调节的酶类Gpx4的剔除会引发肾小管上皮细胞发生较高的铁死亡率，从而引发个体急性肾衰竭。
  来自Helmholtz Zentrum München（德国环境健康研究中心）等处的科学家们如今揭示了驱动铁死亡信号的分子机制，Marcus Conrad研究者表示，我们在铁死亡过程中发现了特殊的脂质氧化性事件，因此利用药物介入的信号链就可以帮助保护细胞及组织的健康，相关研究成果刊登于国际杂志Nature Cell Biology上。
  这项研究中，研究者鉴别出了抑制铁死亡过程的抑制子，其中一种就是Liproxstatin-1，Liproxstatin-1可以抑制人类肾脏细胞、Gpx4剔除诱导的急性肾衰竭及肝脏缺血再灌注损伤模型中的铁死亡。未来研究中研究者将通过更深入的研究来揭示Liproxstatin-1在铁死亡信号过程中的精确作用机制。
  铁死亡在多种病理学中扮演着重要角色，包括局部缺血性的组织损伤、肾衰竭、中风或心血管疾病等事件；铁死亡的机制在神经变性疾病、糖尿病的并发症中同样也扮演着重要角色。最后研究者表示，我们的研究数据显示，我们可以利用药理学手段来阻断调节性的细胞死亡，因此，铁死亡的抑制剂或许会为我们提供一种新的治疗思路来帮助治疗一些难以治疗的疾病。（转化医学网360zhyx.com）
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Inactivation of the ferroptosis regulator Gpx4 triggers acute renal failure in mice
Nature Cell Biology doi:10.1038/ncb3064
Jose Pedro Friedmann Angeli, Manuela Schneider, Bettina Proneth, Yulia Y. Tyurina, Vladimir A. Tyurin, Victoria J. Hammond, Nadja Herbach, Michaela Aichler, Axel Walch, Elke Eggenhofer, Devaraj Basavarajappa, Olof Rådmark, Sho Kobayashi, Tobias Seibt, Heike Beck, Frauke Neff, Irene Esposito, Rüdiger Wanke, Heidi Förster, Olena Yefremova, Marc Heinrichmeyer, Georg W. Bornkamm, Edward K. Geissler, Stephen B. Thomas, Brent R. Stockwell et al.
Ferroptosis is a non-apoptotic form of cell death induced by small molecules in specific tumour types, and in engineered cells overexpressing oncogenic RAS. Yet, its relevance in non-transformed cells and tissues is unexplored and remains enigmatic. Here, we provide direct genetic evidence that the knockout of glutathione peroxidase 4 (Gpx4) causes cell death in a pathologically relevant form of ferroptosis. Using inducible Gpx4−/− mice, we elucidate an essential role for the glutathione/Gpx4 axis in preventing lipid-oxidation-induced acute renal failure and associated death. We furthermore systematically evaluated a library of small molecules for possible ferroptosis inhibitors, leading to the discovery of a potent spiroquinoxalinamine derivative called Liproxstatin-1, which is able to suppress ferroptosis in cells, in Gpx4−/− mice, and in a pre-clinical model of ischaemia/reperfusion-induced hepatic damage. In sum, we demonstrate that ferroptosis is a pervasive and dynamic form of cell death, which, when impeded, promises substantial cytoprotection.