科学家揭示对HIV-1免疫的机制

长久以来让医生们困惑的是，为什么HIV-1能够迅速的让大多数人患病，但是对一部分人却没有太大的影响。近日，美国明尼苏达大学的研究人员揭示了HIV-1的一个防御缺陷，至少在某种程度上解释了这种让人不解的差异，或能够促进HIV-1治疗的发展。该研究成果题为“Natural Polymorphisms in Human APOBEC3H and HIV-1 Vif Combine in Primary T Lymphocytes to Affect Viral G-to-A Mutation Levels and Infectivity”于本周发表在PLOS Genetics杂志上。

HIV-1的致病性是通过入侵免疫系统细胞比如T淋巴细胞，劫持他们的“分子机器”（细胞内各种转录复制及蛋白翻译系统）来更多了生产病毒。随后，病毒摧毁了宿主细胞，结果免疫系统的缺陷让感染的患者对其它的至死性疾病更加的敏感。

然而，T淋巴细胞并不完全是易被病毒攻击的目标。在这些细胞的抗病毒防御机制中，有一类称为APOBEC3s的蛋白能够抑制HIV-1的复制。然而，HIV-1具有一种反防御的机制，它们含有一种叫做Vif的蛋白，能够欺骗T淋巴细胞并摧毁它们自身的APOBEC3s。

怀疑T淋巴细胞对HIV-1的差别敏感可能与遗传变异有关，来自明尼苏达大学生物科学与医学学院的Eric Refsland和Reuben Harris博士开展了以下的研究。首先，研究人员发现HIV-1的感染促进产生了一种APOBEC3—即APOBEC3H，这表明APOBEC3在抵御病毒中具有关键作用。随后，利用一种叫做功能突变分离的实验技术，他们发现不同的人所具有的APOBEC3H的能力是有差异的，有些蛋白APOBEC3H表达稳定，而有些APOBEC3H蛋白却是天然的不稳定的。研究人员发现，这种稳定突变的APOBEC3H蛋白，能够成功的限制HIV-1的复制能力，尤其是对那些Vif较弱的感染病毒。

“这项研究表明，病毒与宿主之间的竞争仍然在继续”，Refsland表示，“病毒并没有完全的完善它们在人体中的复制功能”。本研究多层面的揭示了Vif与APOBEC3之间的相互作用。Harris表示，他们下一步的工作是解决如何去停止Vif对APOBEC3酶的抑制作用。他表示：“人们能够想象用药物去停止Vif结合到APOBEC3蛋白。这或是一种有效的的HIV消灭途径，我们仅仅需要的是去想出更加聪明的方法来激活患者中的APOBEC3。这种方法也许能够有效的抑制病毒的复制，甚至是消灭病毒”。（转化医学网360zhyx.com）

原文摘要：

Natural Polymorphisms in Human APOBEC3H and HIV-1 Vif Combine in Primary T Lymphocytes to Affect Viral G-to-A Mutation Levels and Infectivity

Eric W. Refsland, Judd F. Hultquist, Terumasa Ikeda, Nadine M. Shaban, Emily K. Law, William L. Brown, Cavan Reilly, Michael Emerman, Reuben S. Harris

The Vif protein of HIV-1 allows virus replication by degrading several members of the host-encoded APOBEC3 family of DNA cytosine deaminases. Polymorphisms in both hostAPOBEC3genes and the viralvifgene have the potential to impact the extent of virus replication among individuals. The most genetically diverse of the seven humanAPOBEC3genes isAPOBEC3Hwith seven known haplotypes. Overexpression studies have shown that a subset of these variants express stable and active proteins, whereas the others encode proteins with a short half-life and little, if any, antiviral activity. We demonstrate that these stable/unstable phenotypes are an intrinsic property of endogenous APOBEC3H proteins in primary CD4+ T lymphocytes and confer differential resistance to HIV-1 infection in a manner that depends on natural variation in the Vif protein of the infecting virus. HIV-1 with a Vif protein hypo-functional for APOBEC3H degradation, yet fully able to counteract APOBEC3D, APOBEC3F, and APOBEC3G, was susceptible to restriction and hypermutation in stable APOBEC3H expressing lymphocytes, but not in unstable APOBEC3H expressing lymphocytes. In contrast, HIV-1 with hyper-functional Vif counteracted stable APOBEC3H proteins as well as all other endogenous APOBEC3s and replicated to high levels. We also found that APOBEC3H protein levels are induced over 10-fold by infection. Finally, we found that the global distribution of stable/unstable APOBEC3H haplotypes correlates with the distribution a critical hyper/hypo-functional Vif amino acid residue. These data combine to strongly suggest that stable APOBEC3H haplotypes present asin vivobarriers to HIV-1 replication, that Vif is capable of adapting to these restrictive pressures, and that an evolutionary equilibrium has yet to be reached.