胃癌靶向治疗前景展望之抗HER-2治疗

  靶向治疗显示出提高晚期胃癌目前较差的预后的潜力。2014年欧洲肿瘤内科学会年会上，德国莱比锡大学医院癌症中心主任、肿瘤科教授Florian Lordick博士强调了该疾病目前和新兴的靶向治疗。后来，欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）中胃食管工作组主任、现任EORTC 胃肠道肿瘤工作组秘书的Lordick教授与Medscape的Linda Brookes谈论了他认为的新药研制中最有希望的靶点。
  我们正从一个巨大的医疗需要缺口出发。Lordick教授向Medscape强调，晚期胃癌患者目前的预后非常差。目前应用的化疗方案种类很多，差异性也很大，但是使用任何化疗方案的IV期胃癌患者的预后都非常差。他指出。基础状态时，生存期的中位数就很短，欧洲和北美可以达到8-11个月，东亚可以达到11-18个月。远期生存率只有10%-25%。
  新的治疗靶点的研究主要集中在胃癌初步形成和进展的信号转导通路上。分子异质性是胃肿瘤的最典型特点，它是由突变和其他遗传学改变驱动。就像在其他疾病中一样，我们对遗传学特点的理解逐渐增加，但是胃癌的突变频率很高，并且复制数量的变化很多， 难以定位与该疾病相关的突变。我们的任务将是理解这种遗传的复杂性，找出肿瘤进展的驱动因子以及我们可以扭转的特征。Lordick教授评论到。
  新的抗HER2为基础的治疗方法
  HER2是目前唯一一个对胃癌亚组有效的靶点。Lordick教授指出。胃癌中HER2（人类表皮生长因子受体2）基因扩增和HER2的过度表达在许多研究中得到了确认。在HER2阳性的患者中，通过抗HER2的单克隆抗体曲妥单抗（批准用于晚期胃癌的首个靶向药物）的治疗，生存期得以延长。在ToGA试验发现曲妥单抗+化疗可以延长患者的生存期（应用曲妥单抗+化疗的患者的生存期为16.0个月，而单纯化疗的患者的生存期为11.8个月）以后，曲妥单抗在2010年以后在美国和欧洲可以使用。现在曲妥单抗和化疗的联用是免疫组化中HER2得分高（3+）的患者和免疫组化中HER2得分中等而且荧光原位杂交中也为阳性的患者的标准治疗。
  然而，Lordick教授警告，要知道，尽管检测HER2阳性的方法与乳腺癌相同，但是诊断HER2阳性胃癌并不是那么简单。胃癌是一种非常复杂的疾病，即使是在显微镜下也非常多样化，我们需要训练有素的病理学家和质量保证来做这项工作，
  另外一个问题是药物抵抗的形成。他解释到，不幸的是，即使拥有靶点和有效的药物，早晚都会形成抗药性。他承认，我们还不明白直接抗HER2治疗的抵抗的机制，我们也不能真正预测患者什么时候会形成抵抗或不会形成抵抗。这就是研究的主题，联合治疗是否有作用也是一个重要的主题。
  尽管有些直接HER2治疗还没有成功，尤其是拉帕替尼。在TyTAN 和LOGiC 这两个III期试验中，拉帕替尼未能明显延长生存期。Lordick教授说，另外一种HER2抗体帕妥珠单抗正在评估当中。
  帕妥珠单抗靶向作用于HER2的二聚体化功能域，可以防止HER2与其他配体激活的HER受体（例如HER3）形成二聚体。与帕妥珠单抗或曲妥单抗单药治疗相比，帕妥珠单抗和曲妥单抗联合可以更好的阻滞信号转导，抗肿瘤活性也更高。
  目前在全球性的III期JACOB试验中，我们正在评估帕妥珠单抗+曲妥单抗与化疗联合应用在IV期胃癌患者的一线治疗中的疗效。在EORTC发起的INNOVATION试验中，我们研究了相同的HER2抗体与标准化疗在新辅助治疗中的作用。试验的一阶段工作将从两种治疗方案（化疗+曲妥单抗方案和化疗+曲妥单抗+帕妥珠单抗方案）中选出优胜者。两种方案都会在术前和术后应用。试验的二阶段将是一个III期的随机比较试验，将一阶段中选出的最好的试验方案与单纯化疗做比较。
  Lordick教授补充道，一种将曲妥单抗与抗有丝分裂药物mertansine (DM1)结合的新的HER2抗体药物缀合物叫做ado-曲妥单抗 emtansine (TDM-1; 在美国以外的地区一般称为曲妥单抗 emtansine)。该药已经用于HER2阳性的乳腺癌患者，现在在III期GATSBY试验中正在评估其在IV期胃癌患者的二线治疗中的作用。（转化医学网360zhyx.com）
  编译自：Targeting an Unmet Need in Gastric Cancer.Medscape,Nov 24,2014.