干细胞有望用于稀有皮肤病的治疗

  虽然EB是相当罕见的，大约在20000个新生儿中只有1个，也就是说，全世界大约也有50万人患有这样的疾病。这种疾病是由几种编码胶原蛋白的基因缺乏造成的，胶原蛋白可以连接皮肤层的上部和下部。该基因缺失造成了皮肤脆弱，容易流泪，并会导致疼痛性水疱和溃疡。现在没有治愈的方法；医生通常只能包扎伤口，治疗感染症状。具有严重的EB症状且安全度过童年的患者也很容易出现皮肤癌，并且往往因此在45岁的时候死亡。
  几年前，研究人员试图在单个的EB患者身上使用添加了修正基因的病毒对皮肤细胞进行基因治疗，然后将修饰过的细胞移植到患者的腿上。虽然能够获得修复细胞，但是在实验中使用的病毒是具有风险的，并且需要培养足够多的细胞以能够覆盖一个较大的表面积，因此使得研究人员不得不选择了其他的方向。
  现在有几个组已经转向了诱导多能干细胞（iPS细胞），这是一种通过成体细胞重编程回到胚胎创建时状态的细胞。这些iPS细胞可以被诱导长成大量的各种遗传上匹配的成体组织，因此，不太可能会被人体的免疫系统排斥。
  正在研究iPS方法的哥伦比亚大学的团队最近利用了EB患者具有的一些皮肤细胞，这些细胞由于一些原因失去了造成疾病的突变，返回到了健康细胞的状态。科学家将这些“回变”的细胞改造成了iPS细胞，然后从这些细胞中长出了能够表达在患者中失去的角质类型的胶原蛋白细胞。将其移植到具有弱免疫系统的小鼠背细胞上，其没有产生异种排斥反应，并且角化细胞能够以正确的形式变成人体皮肤细胞并产生胶原。以这种方式使用回变的EB细胞可以避免基因治疗的风险。“这种方法更加直接。”研究负责人Angela Christiano这样说。
  但只有20%到30%患有EB的患者具有回变细胞，因此，其他团队将会采取一种更传统的方法。在第二项研究中，在加利福尼亚州帕拉阿尔托市的斯坦福大学的研究人员，不同于哥伦比亚大学的方法，他们从三个缺乏胶原的EB患者的细胞中构建了iPS细胞。然后，再讲它们变回角质之前，在干细胞中固定了这些基因缺陷。这些步骤可以潜在的引入有害的突变，而从EB患者得到的原始细胞也携带有致癌突变。但是该团队通过基因筛选减少了这种风险，并且只保存了没有有害突变的iPS细胞。在细胞死亡之前，其在小鼠上成功移植生长成皮肤细胞一个月。
  这些研究没有表明，在具有EB的动物中这些细胞能够治疗这种疾病。但在第三项研究中，研究人员在维也纳的奥地利科学院分子生物技术研究所的Josef Penninger实验室做到了这点，他们通过从带有与斯坦福大学研究的EB患者具有相同缺陷的小鼠的皮肤细胞衍生的iPS细胞实现了治疗。他们先修复胶原蛋白基因，然后将这些细胞注入另一种皮肤细胞-成纤维细胞；然后将他们注入到小鼠的皮肤中。这些细胞形成的皮肤层能够正确的表达胶原蛋白，时间长达18周。
  总之，这三篇论文都在《Science Translational Medicine》上发表，“这种方法为治疗提供了很多想法，我们对此可以持积极乐观的态度，”领到了斯坦福大学研究的Anthony Oro这样说，无论斯坦福还是哥伦比亚的研究团队，都已经申请了经费，准备推出针对EB患者的临床治疗方法。
  尽管报告是充满希望的，但是使用这种细胞用于皮肤病也存在着挑战，纽约市Memorial Sloan Kettering癌症中心的干细胞专家Lorenz Studer这样认为。他指出，研究人员还没有找到合适的方法，用于生产能够存活更过几周的人类皮肤细胞。“这种疗法依然存在缺陷，除非找到能够长期移植的方法。”
  也参与了EB的iPS和基因治疗的明尼苏达双城大学的Jakub Tolar强调了另外一个问题。皮肤移植的方法不会解决内部问题，很多EB患者由于疾病，其肠和食道也受到EB的影响。Tolar正在开发一种风险较高但是能全面解决的方案：使用iPS细胞进行基因修饰，然后对EB患者进行骨髓移植。尽管如此，他还是对这三篇文章表示了欣赏。“看到他们在这条路上已经走了这么远，着实令人感到欣慰。”（转化医学网360zhyx.com）

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