Cell Death & Dis：科学家揭示中风引发大脑损伤的分子机理

  近日，发表在国际杂志Cell Death and Disease上的一篇研究报告中，来自利兹大学等处的研究人员揭示了个体大脑中风损伤的分子机制，该研究或为帮助寻找新型药物治疗中风症提供一定的思路和希望。

  当机体大脑的部分结构的血液供给被切断后就会引发中风的发作，中风往往会影响患者的记忆力，而在血液供应恢复的数小时和数天里个体的其它认知功能也会被氧化性应激所影响。文章中，研究人员利用实验室小鼠模型进行相关研究发现了神经元的某种特殊机制，若该机制被剔除就会减少对大脑功能的损伤。

  Lin-Hua Jiang博士指出，截止到目前很多药物研究都关注与因大脑血流损失引发的直接损伤作用，但是这个阶段很难被靶向利用来开发新型疗法；当中风发生时病人甚至不可能在救护车上进行抢救，而我们发现的新机制是和病人大脑损伤的第二个阶段相关；当血液供给重新恢复时，我们分析研究了患者大脑组织中活性氧对大脑的损伤影响，在健康个体大脑中存在的活性氧水平较低，但是一旦中风发生大脑中的活性氧水平会增加到足以伤害神经元的地步。

  研究者在神经元细胞膜中发现了一种名为TRPM2的离子通道，当活性氧存在时该通道即被开启；基本上来讲离子通道就是细胞膜上的一道门，其帮助细胞和外界进行交流，而当活性氧达到损伤水平时TRPM2通道就会开启，而研究者发现移除该通道可明显减少神经元损伤的程度。

  随后研究者对比了携带TRPM2通道的小鼠和遗传工程化操作后不携带TRPM2通道的小鼠在中风后的效应，在TRPM2通道不影响大脑功能的小鼠中，活性氧会持续产生但神经元也是持续受保护的，神经元的死亡会明显减少；更重要的是研究者在大脑功能中发现了明显的差异，受保护的小鼠的记忆力也会表现出较为优越的记忆力。

  最后研究者Jiang表示，本文研究揭示了一种潜在的药物靶点，目前我们正在进行大型的文库筛选来寻找有效抑制TRPM2通道的途径，未来我们将会利用动物模型进行实验来检测是否阻断TRPM2通道会保护中风患者大脑免于损伤并且有效改善患者的记忆力异常。（转化医学网360zhyx.com）

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TRPM2 channel deficiency prevents delayed cytosolic Zn2+ accumulation and CA1 pyramidal neuronal death after transient global ischemia
Cell Death and Disease doi:10.1038/cddis.2014.494
M Ye1,5, W Yang1,2,5, J F Ainscough3, X-P Hu1, X Li2, A Sedo2, X-H Zhang1, X Zhang1, Z Chen1, X-M Li1, D J Beech2,3, A Sivaprasadarao2, J-H Luo1 and L-H Jiang2,4
Transient ischemia is a leading cause of cognitive dysfunction. Postischemic ROS generation and an increase in the cytosolic Zn2+ level ([Zn2+]c) are critical in delayed CA1 pyramidal neuronal death, but the underlying mechanisms are not fully understood. Here we investigated the role of ROS-sensitive TRPM2 (transient receptor potential melastatin-related 2) channel. Using in vivo and in vitro models of ischemia–reperfusion, we showed that genetic knockout of TRPM2 strongly prohibited the delayed increase in the [Zn2+]c, ROS generation, CA1 pyramidal neuronal death and postischemic memory impairment. Time-lapse imaging revealed that TRPM2 deficiency had no effect on the ischemia-induced increase in the [Zn2+]c but abolished the cytosolic Zn2+ accumulation during reperfusion as well as ROS-elicited increases in the [Zn2+]c. These results provide the first evidence to show a critical role for TRPM2 channel activation during reperfusion in the delayed increase in the [Zn2+]c and CA1 pyramidal neuronal death and identify TRPM2 as a key molecule signaling ROS generation to postischemic brain injury.