盘点过继T细胞技术交易，数TCR/CAR-T疗法风流厂家

  过继T细胞疗法（adoptive cell transfer therapy，ACT疗法）包括肿瘤浸润T细胞（TIL）疗法、嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）、和T细胞受体疗法（TCR）。CAR-T细胞疗法和TCR细胞疗法原理相同，都是提取患者外周血中的T细胞，再经过基因工程修饰，使T细胞表达嵌合抗原受体（CAR）或新的能识别癌细胞的T细胞受体（TCR），从而激活并引导T细胞杀死癌细胞。嵌合型抗原受体T细胞（CAR-T）通过外源基因转染技术，把识别肿瘤相关抗原的单链抗体（scFv）和T细胞活化序列的融合蛋白表达到T细胞表面，这样scFv通过跨膜区与T细胞胞内的活化增殖信号域偶联，经回输患者体内后大规模扩增，能够以非MHC限制性的模式表现强效的抗癌作用。
  虽然CART/TCR技术早在1989年就由宾夕法尼亚的科学家报道，但直到最近几年才被逐步改良升级并成功用于临床，表现了前所未有的临床疗效。CAR-T疗法在临床上最领先的有诺华的CLT019。药源最近报道，CLT019在一个复发性/无应答B细胞急性白血病的临床实验中达到近90%的完全应答率。因为这些患者都经历了化疗、靶向疗法、甚至其中的15位进行过骨髓移植，这些患者都是非常晚期的病人，存活期通常只有几周。而采用CLT019治疗六个月的无进展生存率67%，最长的应答达到两年。是抗癌研究的颠覆性突破。CAR-T细胞疗法可能是最有可能治愈癌症的手段之一。
  宾夕法尼亚大学、美国癌症研究院（NCI）、Fred Hutchinson癌症研究中心、Memorial Sloan Kettering 癌症中心、和西雅图儿童医院等是最早开展CAR-T细胞疗法的研究机构。去年，Hutchinson、Sloan Kettering和西雅图儿童医院的科学家联手成立了以开发CAR-T和TCT细胞疗法为核心的生物制药公司—Juno Therapeutics，一年内两次共募集了超过3亿美元的资金（见表1），成为史上筹集资金最多的初创生物制药公司，也是CAR-T细胞疗法领域最具实力的“三剑客”。Juno Therapeutics有JCAR015、JCAR017、和JCAR014三个在研产品处于1/2期临床阶段，其中JCAR015在11月18日获得罕见病药认定（Orphan Drug Designation），11月24日获得美国FDA的“突破性药物”认定，用于复发的B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗。宾夕法尼亚大学则携手制药巨头诺华，在CAR-T免疫疗法领域稳稳地保持先手，其CTL019不仅表现上述前所未有的临床疗效，也在今年7月获得美国FDA“突破性药物”资格。今年9月，诺华又斥资2000万美元在宾大医学院校园建立一个细胞疗法研究中心（Center for Advanced Cellular Therapeutics，CACT），成为全球首个综合性的CAR-T细胞疗法开发中心，并任命这个领域的先驱Carl H.June博士作为中心的主任。
  Kite生物制药公司是紧随诺华/宾大、和Juno Therapeutics之后在CAR-T细胞疗法研究领域的另一个竞争对手。今年6月，只有19名员工的Kite在美国纳斯达克上市，一天之内狂揽1.3亿美金。除了诺华之外，制药巨头赛尔基因和葛兰素史克也分别向Bluebird Bio和Adaptimmune抛出了橄榄枝，凭借雄厚的资本和技术实力迅速介入过继T细胞疗法研究领域。今年6月，辉瑞支付8000万头款和每个产品最高达1.85亿美元的价格和Cellectis合作，后者拥有以TALENS（转录激活因子样效应核酸酶）蛋白为基础的T细胞基因编辑技术。强生旗下的杨森（Janssen）上个星期以每个产品最终（包括头款和其它收益）2.92亿美元的高价获得Transposagen的piggyBacTM Footprint-FreeTM基因编辑平台，开发异体的CAR-T细胞疗法药物。虽然强生姗姗来迟，但异体CAR-T细胞疗法有许多优势，或许也能独树一帜成为CAR-T细胞疗法的一匹黑马。10月，诺华进一步扩大对CAR-T细胞疗法的投资，与英国牛津生物医药签署一笔9000万美元的协议，扩展了双方在CAR-T领域的合作。

  国内企业在过继T细胞疗法领域起步较晚。在去年的新药重大专项中，国家拨出2000万支持CART和TCR细胞疗法的开发。北京大学肿瘤医院今年上半年采用CAR-T疗法治疗了多例复发难治B细胞淋巴瘤患者。其中3例患者达到完全应答，而且这些患者第10-12天在血液中均检测到CAR-T细胞体内增殖的峰值，并伴有细胞因子IL-6和γ-IFN的释放。深圳的源正细胞凭借在SMARM-T细胞技术方面的经验也开始进军CAR-T细胞疗法市场，至少年内还没有迹象表明能进入临床研究。下表列出最近CAR-T和TCR细胞疗法领域的项目和资本合作。
  CAR-T细胞疗法虽然已经取得了举世瞩目的疗效但远没有完美。因为CAR-T细胞在短时间内清除很多癌细胞而产生大量的细胞因子从而引起免疫反应（细胞因子释放综合征），这个临床上表现为高烧不退的免疫反应如果控制不当甚至会危及生命。比如小女孩Emily Whitehead虽然被从死亡线上救回来，也曾经几天因为高烧而昏睡不醒。CAR-T细胞疗法其它相关的不良事件还有乏力、恶心、肌肉酸痛、低氧血症、低血压、谵妄、肾功能衰竭等。进一步改进嵌合抗原受体（CAR）的每一个组件有望逐步消除这些副作用。另外，CAR-T因为操作复杂而且无法量产，如果上市其价格将非常昂贵，预计一次治疗可达50万美元。而且到目前为止CAR-T细胞疗法的成功还局限于血液肿瘤，我们还需要耐心等待，但制药工业的迅猛发展使我们坚信治愈癌症将不再是梦想。（转化医学网360zhyx.com）