IL18(白介素18)

宫颈癌是最常见的妇科肿瘤之一，全球每年约有50万新增病人，其导致的死亡率在妇科肿瘤中占第一位。高危型人乳头瘤病毒（hrHPV）的感染是导致宫颈癌的主要原因之一，但HPV感染人群中只有少数个体最终会发展为宫颈癌，遗传基因变异是宫颈癌发生的另一重要因素。白介素18（interleukin 18，IL18）是一中潜力极大的增强机体抗肿瘤免疫能力的细胞因子，研究发现，hrHPV感染的相关宫颈上皮细胞损伤的个体IL18表达降低或功能被拮抗，细胞免疫功能受损，免疫功能失调，从而导致宫颈癌的发生风险增加。

基因结构

IL18全称interleukin18（白介素18）位于第11号染色体11q22.2位置。IL18基因全长21kb，共有6个外显子，mRNA全长1,145nt，编码193个氨基酸残疾组成的蛋白。

基因分子生物学功能

1. IL18对T细胞作用：

IL18可刺激Th1细胞分泌多种细胞因子，促进Th1细胞增殖。Micallef等人[1]实验发现IL18刺激T细胞分泌IL2、GM-CSF、IFN-γ，其中选择性地在Th1细胞中诱导产生IFN-γ的作用尤为突出。IL18在CD3单克隆抗体存在的条件下，刺激TH1细胞和外周血单核细胞产生IFN-γ，作用强于IL12。IL18和IL12联合诱导TH1细胞，IFN-γ产生可表现出协同作用，但不表现在IL2、GM-CSF产生上。以上说明IL18主要刺激TH1细胞分泌多种细胞因子。Matsui等人[2]实验研究表明，IL18能使CD4+T细胞分化为Th1细胞，但IL18本身不能诱导新生CD4+T细胞分化为Th1细胞，只是在IL12诱导分化时起加强作用。IL18的大多数生物学功能与IL12相同，但不同的是IL18诱导或抗CD3-刺激的T细胞产生IL2。IL18促进Th1细胞增殖是由IL2介导，因为IL18能促进CD3刺激的T细胞产生IL2。Koimok等实验说明IL18诱导的T细胞增殖是IL2介导，因为IL18能促进CD3刺激的T细胞产生IL2，由IL2发挥间接促增殖效应，而非直接作用结果。Dao等人[3]报道IL18还可以促进Fas介导的Th1细胞的细胞毒作用。

                                                                          IL18介导的T细胞激活通路

2. IL18对NK细胞作用

Arail等人[4]研究发现IL18能增强NK细胞的溶解活性。Liu等[5]研究发现IL18在宿主防御系统对抗流感病毒试验中，IL18参与抑制易感病毒复制，尤其是在感染早期阶段激活NK活性，并增强NK细胞的细胞毒作用。Lauwerys等人[6]实验发现IL18既可促进Fas-FasL配体介导的NK细胞的细胞毒活力，又可促进穿孔素介导的NK细胞对靶细胞传统杀伤活性。

                                                                      IL18介导的NK细胞激活通路

基因对疾病发生的影响

IL18是IL1配体家族的一个成员，是先天性和获得性免疫应答的一个重要调节因子[7]。可诱导IFN-Γ的产生、增强NK细胞和CTL的活性、促进IL2介导的T细胞增殖、增强Th1细胞产生Th1类细胞因子、促进T细胞表面Fas配体（FasL）的表达和增强Fas介导的细胞毒作用等，因此IL-18被认为是一种极具潜力的抗肿瘤免疫的细胞因子[8-10]。

HPV病毒可通过抑制IL18的表达，逃逸机体的免疫监视。Choa等人[11]用体外结合实验研究证实HPV E6可与成熟的IL18结合，在高浓度P53存在下，HPV E6这种结合IL18的能力下降，因此认为其结合部位可能与P53相同。IL18一旦与HPV E6结合，由于泛素化或其它通路而被降解。通过这种结合方式HPV E6抑制IL18的表达。另外，HPV E6和E7癌蛋白也可与IL18Rα结合从而抑制IL18激活通路。以上研究说明HPV可干扰IL18的激活或表达，同时也表明IL18与人HPV感染以及宫颈癌的发生密切相关。

基因功能研究

1995年，Okamura等人[12]从被热灭活痤疮丙酸杆菌和脂多糖共处理过的小鼠肝脏提取物中纯化除了一种分子量为18-19KD的物质，因发现它能诱导T细胞和自然杀伤细胞（NK cell）产生IFN-Γ而将其命名为感染素诱导因子，1996年正式命名为白介素18（interleukin 18，IL18）。

1996年，Micallef等人[1]研究表明IL18主要由Kupffer氏细胞、活化的巨噬细胞、角质形成细胞、肠上皮细胞和成骨细胞产生，是一种有着多种前炎症功能的细胞因子。

1997年，Kohno和Matsui等人[2, 13]指出 IL18能提升IL12诱导未致敏T细胞向Th1细胞分化的能力，并使之克隆增殖，但对于Th2细胞却无作用。

1999年，Cao[14]等人通过对小鼠肿瘤组织的免疫组化研究表明，经IL18处理过的肿瘤表现出血管生成低下，其微血管密度较对照组明显减少，说明体外给予IL18能抑制肿瘤组织的血管生成而抑制肿瘤的生长，表明IL18参与肿瘤血管生成并起了类似调节开关样作用。

随后，Biet、Nakamori和Lebel-Binay等人[15-17]先后发现 IL18 mRNA在多种器官、组织、细胞中表达，如胸腺、肝脏、脾脏等。白介素18作为近来发现的多功能细胞因子，在抗肿瘤、抗感染及免疫调节等方面有着积极的作用，具有潜在的应用前景。