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腾讯登录盘点失败癌症疫苗——想说爱你不容易
| 导读 | 作为肿瘤免疫治疗的守护神被寄予厚望，然而残酷的现实还是让所有癌症疫苗研究的企业备受打击，曾经的雄心勃勃如今也只能低调前行。 |
作为肿瘤免疫治疗的守护神被寄予厚望，然而残酷的现实还是让所有癌症疫苗研究的企业备受打击，曾经的雄心勃勃如今也只能低调前行。目前，上市癌症疫苗的仅有前列腺癌疫苗Sipuleucel-T。其原理是采集患者抗原呈递细胞（antigen-presentingcell，APC），用PAP-GM-CSF（前列腺癌抗原PAP与GM-CSF融合蛋白）激活，APC摄取PAP-GM-CSF后加工成小肽片段并呈递到细胞表面，注入患者体内可激活T细胞免疫应答。但该疫苗的临床实验数据一般，采取的阴性对照组并不能说明PAP是否真的发挥了作用。其他的癌症疫苗基本在临床实验三期上失败。对于癌症疫苗，想说爱你真的不容易。对于失败的NSCLC疫苗做一简单总结：
1. MAGE-A3
MAGE-A3全称黑素瘤相关抗原-3，是一种肿瘤特异性抗原，非小细胞肺癌、黑素瘤等都有表达。2014年，该疫苗由葛兰素宣布临床三期试验未达到主要临床终点，决定停止相关的临床实验。但该疫苗仍在进行黑色素瘤的临床试验，预计2015年出结果（预计不容乐观）。但该疫苗的临床实验不得不佩服葛兰素的勇气，在临床二期实验数据PFS、OS全部未有统计学差异的时候，仍能强行推进临床三期，勇气非凡。
2. L-BLP25
该疫苗是肿瘤疫苗中最寄予厚望的品种，临床二期华丽的数据：实验组与对照组的3年生存率分别为49%、27%，总生存期分别为30.6个月、13.3个月一度让投资者及研究者认为该疫苗批准也只是时间问题。但III期试验入组了1513例放化疗后疾病无进展的III期非小细胞肺癌患者，按2：1分成L-BLP25组、安慰剂组，总生存期分别为25.6个月、22.3个月（HR=0.88，p=0.123）。无统计学差异。因此默克停止该项试验。但回顾性研究发现，，对于同时放化疗的患者，L-BLP25组、安慰剂组总生存期分别为30.8个月、20.6个月（HR=0.78，p=0.016）；对于先后放化疗的患者，L-BLP25组、安慰剂组总生存期分别为19.4个月、24.6个月（HR=1.12，p=0.38），Oncothyreon决定继续研究。Oncothyreon目前正在通过与其自己的另外一化药ONT-380联用验证该疫苗的效果。同时Oncothyreon开发了另一个癌症疫苗ONT-10，该疫苗是一种针对MUC1通路设计的脂质体疫苗。目前处于临床一期，主要适应症为血液肿瘤（非实体瘤），以后可能开拓的适应症包括非小细胞肺癌，乳腺癌，肾癌，结肠癌，胰腺癌以及前列腺癌等。该项目正积极的寻找合作者或者购买者。
3. TG4010
该疫苗IIb期临床试验招募了148例IIIB/IV患者按照1：1的原则随机分成疫苗+化疗组和单独使用化疗两组，首要试验终点6个月的PFS分别为43%，35%。客观缓解率以及OS为41.9%VS28.4%，23.3个月VS12.5个月。值得注意的是今年4月诺华也放弃了对该癌症疫苗的收购。
4. belagenpumatucel-L
belagenpumatucel-L是由四个肺癌细胞株培育出的同种异系细胞疫苗。这是一个标记可见的实验，样本量为75名非小细胞肺癌患者。2名患者为2期，12名为3A期，15名为3B期，46名为非小细胞肺癌4期。研究者将病人随机的分成3个剂量组进行注射：1.25,2.5，或5乘以107倍单位的细胞。所有的病人的中位生存期为14.5个月，5年存活率为20%。3B到4期的患者中有四十个患者分到第二、三组，他们的中位生存期为15.9个月，1年存活率为61%，2年存活率为41%,5年存活率为18%。3B到4期患者，进行化疗之后中位生存期为44.4个月；5年生存率达50%。“这在以往是从未听说过的！相比之下，接受一线治疗的病人的中位生存期只有14.1个月；5年生存率也只有9.1%。可以说这个结果看上起相当喜人。但是该实验样本数量实在有限，不能说明具体问题。2013年欧洲肿瘤大会上研究人员报告称，试验组与对照组mOS分别为20.3月和17.8月，无统计学差异。回顾性研究显示，该疫苗能改善其中两种亚型非小细胞肺癌的效果。这明显是在垂死挣扎。
5. EGF疫苗
古巴EGF疫苗是由重组人EGF和重组流脑菌外膜P64K蛋白经戊二醛化学耦联而成，其注射体内后，产生抗EGF抗体，抑制EGF与EGFR结合，从而关闭细胞生长通路。有关该疫苗治疗NSCLC的Ⅲ期研究中期分析显示（351例患者），疫苗组和对照组中位OS期为11.8个月和8.57个月（P=0.013）。结果不容乐观。因此，EGF疫苗也未能突破临床三期试验魔咒。
6. Talactoferrin
临床三期试验比较了Talactoferrin治疗和安慰剂治疗后患者的总生存期。试验结果表明患者中位生存期Talactoferrin和安慰剂组分别为7.5个月和7.7个月（风险比为1.04，P=0.66>0.05），结果未显示相关差异。试验是Talactoferrin治疗与安慰剂治疗对IIIb/IV期非小细胞肺癌患者的一次随机双盲的安慰剂对照III期临床试验，这些患者在参与试验前已经接受过两种或者多种方案治疗。参与该次试验的742名患者，分别来自美国、欧洲及亚太地区的160个临床试验基地。试验表明Talactoferrin不利事件的自然发生率同安慰剂和先前的临床试验相似。
可以说，癌症疫苗大多死在了临床三期试验上，为什么体外效果明显，体内却屡屡碰壁，其中的原因究竟是什么？值得每一个研究癌症疫苗的人应深入探讨。肿瘤微环境中，细胞维度的对话究竟如何难以评判，对癌症疫苗的识别性缘何没有想象中的那么明显也很难得到准确的解释。癌症疫苗的长效性必须建立在对肿瘤免疫微环境的清楚认识。但目前，还很难解决这个问题。因此对于癌症疫苗研发企业来说，仍然任重道远。癌症疫苗分类众多，特异性，非特异性疫苗各有千秋，主动免疫，被动免疫优势不同。但究竟谁能成为癌症疫苗中的第一个吃螃蟹的胜者，值得期待。（转化医学网360zhyx.com）
1. MAGE-A3
MAGE-A3全称黑素瘤相关抗原-3，是一种肿瘤特异性抗原，非小细胞肺癌、黑素瘤等都有表达。2014年，该疫苗由葛兰素宣布临床三期试验未达到主要临床终点，决定停止相关的临床实验。但该疫苗仍在进行黑色素瘤的临床试验，预计2015年出结果（预计不容乐观）。但该疫苗的临床实验不得不佩服葛兰素的勇气，在临床二期实验数据PFS、OS全部未有统计学差异的时候，仍能强行推进临床三期，勇气非凡。
2. L-BLP25
该疫苗是肿瘤疫苗中最寄予厚望的品种，临床二期华丽的数据：实验组与对照组的3年生存率分别为49%、27%，总生存期分别为30.6个月、13.3个月一度让投资者及研究者认为该疫苗批准也只是时间问题。但III期试验入组了1513例放化疗后疾病无进展的III期非小细胞肺癌患者，按2：1分成L-BLP25组、安慰剂组，总生存期分别为25.6个月、22.3个月（HR=0.88，p=0.123）。无统计学差异。因此默克停止该项试验。但回顾性研究发现，，对于同时放化疗的患者，L-BLP25组、安慰剂组总生存期分别为30.8个月、20.6个月（HR=0.78，p=0.016）；对于先后放化疗的患者，L-BLP25组、安慰剂组总生存期分别为19.4个月、24.6个月（HR=1.12，p=0.38），Oncothyreon决定继续研究。Oncothyreon目前正在通过与其自己的另外一化药ONT-380联用验证该疫苗的效果。同时Oncothyreon开发了另一个癌症疫苗ONT-10，该疫苗是一种针对MUC1通路设计的脂质体疫苗。目前处于临床一期，主要适应症为血液肿瘤（非实体瘤），以后可能开拓的适应症包括非小细胞肺癌，乳腺癌，肾癌，结肠癌，胰腺癌以及前列腺癌等。该项目正积极的寻找合作者或者购买者。
3. TG4010
该疫苗IIb期临床试验招募了148例IIIB/IV患者按照1：1的原则随机分成疫苗+化疗组和单独使用化疗两组，首要试验终点6个月的PFS分别为43%，35%。客观缓解率以及OS为41.9%VS28.4%，23.3个月VS12.5个月。值得注意的是今年4月诺华也放弃了对该癌症疫苗的收购。
4. belagenpumatucel-L
belagenpumatucel-L是由四个肺癌细胞株培育出的同种异系细胞疫苗。这是一个标记可见的实验，样本量为75名非小细胞肺癌患者。2名患者为2期，12名为3A期，15名为3B期，46名为非小细胞肺癌4期。研究者将病人随机的分成3个剂量组进行注射：1.25,2.5，或5乘以107倍单位的细胞。所有的病人的中位生存期为14.5个月，5年存活率为20%。3B到4期的患者中有四十个患者分到第二、三组，他们的中位生存期为15.9个月，1年存活率为61%，2年存活率为41%,5年存活率为18%。3B到4期患者，进行化疗之后中位生存期为44.4个月；5年生存率达50%。“这在以往是从未听说过的！相比之下，接受一线治疗的病人的中位生存期只有14.1个月；5年生存率也只有9.1%。可以说这个结果看上起相当喜人。但是该实验样本数量实在有限，不能说明具体问题。2013年欧洲肿瘤大会上研究人员报告称，试验组与对照组mOS分别为20.3月和17.8月，无统计学差异。回顾性研究显示，该疫苗能改善其中两种亚型非小细胞肺癌的效果。这明显是在垂死挣扎。
5. EGF疫苗
古巴EGF疫苗是由重组人EGF和重组流脑菌外膜P64K蛋白经戊二醛化学耦联而成，其注射体内后，产生抗EGF抗体，抑制EGF与EGFR结合，从而关闭细胞生长通路。有关该疫苗治疗NSCLC的Ⅲ期研究中期分析显示（351例患者），疫苗组和对照组中位OS期为11.8个月和8.57个月（P=0.013）。结果不容乐观。因此，EGF疫苗也未能突破临床三期试验魔咒。
6. Talactoferrin
临床三期试验比较了Talactoferrin治疗和安慰剂治疗后患者的总生存期。试验结果表明患者中位生存期Talactoferrin和安慰剂组分别为7.5个月和7.7个月（风险比为1.04，P=0.66>0.05），结果未显示相关差异。试验是Talactoferrin治疗与安慰剂治疗对IIIb/IV期非小细胞肺癌患者的一次随机双盲的安慰剂对照III期临床试验，这些患者在参与试验前已经接受过两种或者多种方案治疗。参与该次试验的742名患者，分别来自美国、欧洲及亚太地区的160个临床试验基地。试验表明Talactoferrin不利事件的自然发生率同安慰剂和先前的临床试验相似。
可以说，癌症疫苗大多死在了临床三期试验上，为什么体外效果明显，体内却屡屡碰壁，其中的原因究竟是什么？值得每一个研究癌症疫苗的人应深入探讨。肿瘤微环境中，细胞维度的对话究竟如何难以评判，对癌症疫苗的识别性缘何没有想象中的那么明显也很难得到准确的解释。癌症疫苗的长效性必须建立在对肿瘤免疫微环境的清楚认识。但目前，还很难解决这个问题。因此对于癌症疫苗研发企业来说，仍然任重道远。癌症疫苗分类众多，特异性，非特异性疫苗各有千秋，主动免疫，被动免疫优势不同。但究竟谁能成为癌症疫苗中的第一个吃螃蟹的胜者，值得期待。（转化医学网360zhyx.com）
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