一名科学记者的基因检测之旅

  Jennifer Couzin-Frankel与两个孩子正在做游戏

和很多人一样，她希望在孩子成长过程中，通过基因检测在某种程度上保护家人的健康。
  Jennifer Couzin-Frankel是一名记者，不过《纽约时报》的文章标题却很少与她本人具有相关性，这正是今年秋天她对此流连许久的原因。这则报道的标题是“对犹太女性研究显示与家族病史无关的癌症致病因子”，文章刊登在9月5日的版面上。Frankel心神不安地继续往下阅读：“研究人员周四发表的报告称，即便家族史上没有发病情况，德系犹太人后裔的女性罹患乳腺癌与子宫癌的发病率更高。”
  在过去13年中，科学一直是Frankel的专业报道领域。其间，她曾在基因测试领域撰写了大量文章，而且与该领域最前沿的几十位专家有过交流。她曾记录过科研进展、伦理困境、实验挽救的生命以及它点燃的焦虑，但是她从未想过把镜头对准自己的DNA。

  预料之外的计划
  虽然事情有些突然，但却没必要逃避。Frankel的父母都是德系犹太人后裔。而据她本人了解，母亲的家族中并没有人曾患过乳腺癌或子宫癌。但是突然她想到了那篇文章中所说的基因变异，即BRCA1和BRCA2，可能来自于从未注意过的父亲家族，她父亲与叔叔以及3个堂亲中的两个男性的Y染色体都有问题。
  她想起爷爷曾罹患前列腺癌，并在疾病最终扩散至骨骼后去世。而且，她的伯伯后来也得了这种病。BRCA基因突变会导致乳腺癌和子宫癌，反映在男性中就是前列腺癌。她一直都知道德系犹太人容易在这些基因上产生变异。但这也是她知道的全部。
  她开始搜寻相关数据，结果并不是那么具有安慰性。通过谷歌引擎快速搜索——她后悔自己以前为什么没想到这样做——的结果显示，40个德系犹太人中就有1人存在BRCA基因变异，相对而言，一般人群中该基因突变在800人中仅有1人发生。
  和几乎所有与癌症相关的基因一样，BRCA1和BRCA2最先在具有家族病史的患者中被发现。但是今年9月由耶路撒冷Shaare Zedek医学中心的医学遗传学家Ephrat Levy-Lahad带领的这项研究却认为，其他家庭如果存在同样的基因突变，也具有一样高的罹患相关癌症的风险。
  该文章的其他几位作者，包括华盛顿大学遗传学家以及BRCA1突变基因的发现者Mary-Claire King均认为，无论是否存在家族史，所有的女性都应该了解她们是否存在危险性突变基因BRCA1和BRCA2。其他一些专家对此则不予认同。可能更具争议性的是在过去十年中，科学家曾筛查过数十个风险基因，但其中一些基因与癌症之间的联系非常弱。
  或许Frankel可以就双方辩论的焦点写一篇科学报道，但问题涉及到她本人的健康以及486名携带BRCA基因突变的以色列女性，而且其中一半人没有家族病史却存在癌症高发率，这是她迫切需要完成的报道。
  时间至关重要。Frankel今年38岁，而摘除携带BRCA基因突变的器官的建议年龄是40岁。她给两个孩子（分别已5岁和2岁）出生的费城郊区医院去了电话，向一位基因咨询师说了此事。她有家族病史，也认为BRCA测试值得做，而且医疗保险也可以覆盖她的检测。
  为此，她做了预约，准备人生中首次进行癌症基因测试，这些测试不仅会测试BRCA基因，而且还涵盖更多不确定性的风险基因。

  21个基因检测项
  随着Frankel的脚步迈向医院癌症中心，自动门无声地打开了。一位留着棕色卷发的基因咨询师手里拿着带纸夹的笔记板微笑着走近她。咨询师取出一张纸，把它放在桌面上，上面是与乳腺癌和子宫癌相关的21个基因的名单。其中11项底色为粉色，旁边标注着“高风险”；3项底色是紫色，属于“中度风险”；其他7项是绿松石底色，用的是斜体字，旁边标注着“新基因”。
  这是马里兰州盖瑟斯堡市GeneDx公司乳腺/子宫癌部门的测试标准，同样也是肿瘤学的相关测试标准，其中很多基因还会导致其他癌症。其中一个基因突变与胃癌的相关性达到40%~83%。如果检测结果呈阳性，会建议做胃切除手术。另一个基因TP53与女性癌症发病率的关联度接近100%，与男性癌症发病率相关性则为73%，与TP53基因变异相关的癌症包括脑癌和恶性肿瘤。
  在表格列出的基因中，BRCA1与BRCA2两个基因无疑也位于易发癌症的基因家族之中。基因测试可以挽救生命：对BRCA基因携带器官进行的大量研究发现，那些进行过卵巢摘除手术的患者的子宫癌死亡风险会降低80%，而且乳腺癌死亡率可以降低50%。而预防性乳房切除手术可以使乳腺癌发病率至少降低95%。
  纽约市斯隆凯特林癌症纪念中心临床基因服务处主管Kenneth Offit表示，几年前由于其他一些基因对健康的影响不确定，所以不鼓励测试，而“现在已经可以提供这些基因的测试”。由于更多风险性基因已被发现，基因测序的成本价格大幅下降，使得检测表中的DNA解码项目更多。
  然而，这些基因对哪些人、在哪些年龄段的致癌风险更高却是个常规性的困扰问题。“临床研究走在我们前头。”明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的BRCA与其他乳腺癌风险基因权威人士Fergus Couch说，“测序技术变化得如此之快，我们几乎来不及对病人和医生提出的问题作出回答。”
  2013年夏季，美国最高法院否决了利亚德基因公司对BRCA基因测序的专利申请，受此激励，GeneDx公司成立了乳腺/子宫癌基因检测部门。其他的一些公司，包括利亚德公司和Ambry基因公司以及学术医疗中心都成立了与一系列癌症相关联的数十个基因测序部门。“我们在实打实地寻找可以为医生提供治疗方案的靶标。”GeneDx公司执行主任Sherri Bale说。
  列有21项基因检测的表格放在Frankel和咨询师的中间，尽管咨询师并没有给出建议，她还是主动对所有的检测项目签了字。
  不过，咨询师把她的注意力引向了一项紫色的中度风险的基因CHEK2，这个基因旁边的相关癌症清单很长：女性乳腺癌、男性乳腺癌、结肠癌、前列腺炎、甲状腺癌、肾癌、子宫癌。“CHEK2基因突变在德系犹太人中普遍吗？”我问。“不很普遍。”咨询师回答说。但是Frankel的爷爷曾得过结肠癌。这让她再次陷入困扰。
  带着困扰，她回了家。

  知道总比不知道强
  两天后，GeneDx公司仍然在解析Frankel的DNA。她与宾夕法尼亚大学乳腺癌基因研究专家Susan Domchek通了电话，讨论没有家族病史的癌症风险基因。Domchek主动提起了 CHEK2测验。“我们不知道怎样把这个基因与照料患者相联系。”谈到检测结果呈阳性的女性与家人，她抱怨说。
  “它与癌症发病相关率达到多少？”Frankel问道，并未提及自己正在进行CHEK2 检测。Domchek的回答是，大约200名美国人中有1人存在该基因突变，这让她松了一口气。
  10月份一个星期二的早晨，Frankel的电话铃声响了。“你的检测结果出来了。”她的咨询师说，彼时距离上次见面过了19天。“你想要知道哪些结果？”咨询师问。
  “当然是致病性突变。”她说。咨询师说了好消息：在此前她担心的3个基因中，均没有发现致病性突变。这让Frankel瞬间松了一口气。
  “您需要了解不确定性突变（VUS）吗？”她问。Frankel想到了CHEK2以及此前咨询师所说的1.6%的突变率。“几率又有多高呢？”她于是请咨询师宣布结果。
  “BRCA基因并未发生不确定性突变，但是CHEK2基因检测到了不确定性突变。”咨询师告诉她。根据GeneDx出具的报告，她解释说，Frankel的基因突变是缺失DNA核苷酸15，这种突变曾在两名罹患前列腺癌的男性患者中出现，体外分析表明，它会导致该基因部分功能缺失。
  曾经预料的不幸还是出现了，Frankel突然开始耳鸣，恐惧在她的胃里翻转。相反，她却几乎笑出声。“这就是我的病，这就是我和其他人一样患的病？”她想。两个患前列腺癌的男性——培养皿中的细胞分析——失去部分功能的基因——抑或会又抑或不会发展成致病性的基因：这不值得自己费神忧虑。

人需要更加坦然地面对不确定性
  “人需要更加坦然地面对不确定性。”得克萨斯州贝勒医学院临床基因学家Sharon Plon数日之后对她说。但她同时指出，承认不确定性“并不是意味着什么都不知道”。对很多存在癌症的家庭来说，检测都有提供建设性的指导意见。
  考虑到她父亲家族史中癌症案例的多发性，Frankel给她在圣弗朗西斯科的堂妹写信分享了检测结果，这位堂妹是她父亲的一位近亲。她的堂妹对很多基因检测都很熟悉，因为她的母亲正在抵抗子宫癌，还签字参加了华盛顿大学的41项基因检测。
  Frankel的堂妹督促她考虑进行同样的基因检测，因为该校的基因检测已增至48项。最后，她解释说这并不是自己想要的。“我知道检测结果经常令人灰心。”她的堂妹回信说，她并不同意Frankel的看法。即便没有明确的行动，她也希望知道她的基因携带的信息对未来会有哪些影响。唯一一个让她不能进行基因检测的原因是她的保险不涵盖这项医疗服务。“知识就是力量。”她的堂妹回信说，“我根本不觉得有任何负面影响。”（转化医学网360zhyx.com）