特殊酶基因缺失或可诱发前列腺癌

  在美国前列腺癌每年影响着超过2.3万男性的健康，然而至今诱发前列腺癌形成的基因尚不清楚；近日，刊登在国际杂志The American Journal of Pathology上的一篇研究论文中，来自托马斯杰斐逊大学的研究人员发现了一种可以调节前列腺癌形成的关键酶类，或许可为开发新型前列腺癌的疗法提供一定的思路。
  这种名为Sirtuin的酶类也参与了神经变性疾病、肥胖、心脏病及癌症的形成，文章中研究者发现Sirtuin的成员之一，SIRT1的缺失会驱动小鼠模型早期前列腺癌的的形成。研究者Richard Pestell教授说，利用遗传敲除模型进行研究我们发现，正常情况下SIRT1可以抑制动物机体前列腺上皮内瘤的发生，因此少量的SIRT1或许会诱发人类前列腺癌的发生。
  基于SIRT1重新表达的基因疗法或许会阻断人类前列腺癌肿瘤的生长，而且SIRT1或许也是靶向作用的一个关键酶类，对于开发前列腺癌的抑制策略非常重要。文章中研究人员创建了一种缺失SIRT1的小鼠模型，研究者发现这些小鼠模型更易于形成前列腺上皮内瘤，而前列腺上皮内瘤是早期前列腺癌的形式。
  研究者表示，SIRT1可以保护细胞免受自由基损伤，未来研究者将通过研究揭示在前列腺癌动物模型中，自由基是否会存在于缺失SIRT1的细胞中，SIRT1蛋白可以帮助激活一种名为SOD2的线粒体蛋白从而激活其它关键蛋白来抑制细胞中的自由基水平。当SIRT1水平减少时SOD2就不能有效清除自由基，从而使细胞处于危险状态，进而使动物模型引发前列腺上皮内瘤的形成。
  研究者下一步将深入研究以确定上述过程对于人类前列腺癌的重要性，相关研究由国立卫生研究院提供资助。（转化医学网360zhyx.com）
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Loss of Sirt1 Promotes Prostatic Intraepithelial Neoplasia, Reduces Mitophagy, and Delays Park2 Translocation to Mitochondria
The American Journal of Pathology doi:10.1016/j.ajpath.2014.09.014

Gabriele Di Sante, Timothy G. Pestell, Mathew C. Casimiro, Sara Bisetto, Michael J. Powell, Michael P. Lisanti, Carlos Cordon-Cardo, Mireia Castillo-Martin, Dennis M. Bonal, Valentina Debattisti, Ke Chen, Liping Wang, Xiaohong He, Michael W. McBurney, Richard G. Pestell
Prostatic intraepithelial neoplasia is a precursor to prostate cancer. Herein, deletion of the NAD+-dependent histone deacetylase Sirt1 induced histological features of prostatic intraepithelial neoplasia at 7 months of age; these features were associated with increased cell proliferation and enhanced mitophagy. In human prostate cancer, lower Sirt1 expression in the luminal epithelium was associated with poor prognosis. Genetic deletion of Sirt1 increased mitochondrial superoxide dismutase 2 (Sod2) acetylation of lysine residue 68, thereby enhancing reactive oxygen species (ROS) production and reducing SOD2 activity. The PARK2 gene, which has several features of a tumor suppressor, encodes an E3 ubiquitin ligase that participates in removal of damaged mitochondria via mitophagy. Increased ROS in Sirt1−/− cells enhanced the recruitment of Park2 to the mitochondria, inducing mitophagy. Sirt1 restoration inhibited PARK2 translocation and ROS production requiring the Sirt1 catalytic domain. Thus, the NAD+-dependent inhibition of SOD2 activity and ROS by SIRT1 provides a gatekeeper function to reduce PARK2-mediated mitophagy and aberrant cell survival.