Nat Med：科学家揭示外套细胞淋巴瘤发病的分子机理

  近日，来自慕尼黑工业大学的研究人员深入研究了非霍奇金淋巴瘤亚群外套细胞淋巴瘤的发病机理，尽管目前有许多新疗法，但外套细胞淋巴瘤患者的生存率依然很低，研究者表示，在许多淋巴瘤细胞中程序性的细胞死亡已经不再发挥功能了，这就会促使淋巴瘤细胞失控繁殖，研究人员开展本项研究的目的在于寻找为何淋巴瘤细胞中程序性细胞死亡不再具有功能，相关研究刊登于国际杂志Nature Medicine上。

  首先研究人员分析了人类外套细胞淋巴瘤的样本目的在于去寻找DNA错误，研究者表示没我们在大约30%的患者机体病变组织中发现了一块突变的区域，该区域在产生特殊酶类-遍在蛋白连接酶FBXO25上扮演着重要作用；目前我们知道遍在蛋白连接酶参与了细胞中蛋白质的破碎过程，然而研究者在本文中揭示了其如何引发淋巴瘤的形成。

  文章中，研究者解析了诱发程序性细胞死亡的新型信号通路，在细胞开始自我毁灭之前，一种维持健康细胞存活的特殊蛋白不得不被移除，而研究者发现遍在蛋白连接酶FBXO25就可以以一种诱发处理过程的信号分子来标记该蛋白质。如果遍在蛋白连接酶发生缺失，该机制就不再进行正常“工作”，问题是肿瘤细胞并不会自我破坏。随后研究人员揭示，携带突变FBXO25的细胞对化疗会产生微弱的反应，从而使得肿瘤细胞处于稳定的状态。

  最后研究者Bassermann说道，新型信号通路的发现可以帮助我们开发新型外套细胞淋巴瘤的疗法，目前我们需要确定肿瘤细胞中的精确缺失位点以便可以开发出更有效的个体化肿瘤疗法，外套细胞淋巴瘤信号通路的发现也为非霍奇金淋巴瘤未来更为深入的研究提供了新的线索和思路。（转化医学网360zhyx.com）

  本文系转化医学网原创翻译整理，欢迎转载！转载请注明来源并附原文链接。谢谢！
转化医学网推荐的原文摘要：

Disruption of the PRKCD–FBXO25–HAX-1 axis attenuates the apoptotic response and drives lymphomagenesis
Nature Medicine doi:10.1038/nm.3740
Ursula Baumann, Vanesa Fernández-Sáiz, Martina Rudelius, Simone Lemeer, Roland Rad, Anna-Maria Knorn, Jolanta Slawska, Katharina Engel, Irmela Jeremias, Zhoulei Li, Viktoriya Tomiatti, Anna-Lena Illert, Bianca-Sabrina Targosz, Martin Braun, Sven Perner, Michael Leitges, Wolfram Klapper, Martin Dreyling, Cornelius Miething, Georg Lenz, Andreas Rosenwald, Christian Peschel, Ulrich Keller, Bernhard Kuster & Florian Bassermann
We searched for genetic alterations in human B cell lymphoma that affect the ubiquitin-proteasome system. This approach identified FBXO25 within a minimal common region of frequent deletion in mantle cell lymphoma (MCL). FBXO25 encodes an orphan F-box protein that determines the substrate specificity of the SCF (SKP1–CUL1–F-box)FBXO25 ubiquitin ligase complex. An unbiased screen uncovered the prosurvival protein HCLS1-associated protein X-1 (HAX-1) as the bona fide substrate of FBXO25 that is targeted after apoptotic stresses. Protein kinase Cδ (PRKCD) initiates this process by phosphorylating FBXO25 and HAX-1, thereby spatially directing nuclear FBXO25 to mitochondrial HAX-1. Our analyses in primary human MCL identify monoallelic loss of FBXO25 and stabilizing HAX1 phosphodegron mutations. Accordingly, FBXO25 re-expression in FBXO25-deleted MCL cells promotes cell death, whereas expression of the HAX-1 phosphodegron mutant inhibits apoptosis. In addition, knockdown of FBXO25 significantly accelerated lymphoma development in Eμ-Myc mice and in a human MCL xenotransplant model. Together we identify a PRKCD-dependent proapoptotic mechanism controlling HAX-1 stability, and we propose that FBXO25 functions as a haploinsufficient tumor suppressor and that HAX1 is a proto-oncogene in MCL.