Cell：科学家首次由人类皮肤细胞培养出生殖细胞！

  以色列和英国科学家培养人类的卵子和精子，材料来自一个人的皮肤细胞。这一研究的成功将给不育症的治疗前进了一步，当然会面临巨大的争议和安全性审查。该研究12月24日在线发表在《细胞》上，科学家首先将皮肤细胞诱导成为诱导干细胞 (iPS)，这种细胞可以分化为任何细胞，包括精子和卵子。

  自2012年10月开始，京都大学分子生物学家 Katsuhiko Hayashi和干细胞学家Mitinori Saitou等人体外培养出生殖原细胞后，就陆陆续续收到了许多夫妻的邮件，这些夫妻大多人到中年，仍然在为了一件事情焦急：要一个孩子。其中有一位英国的已经停经的妇女愿意亲自来到京都大学他的实验室寻找帮助，她写道：“这是我唯一的愿望。”

  回顾2012年的这篇论文，研究者当时以为只有发育生物学家才会对他的实验结果感兴趣。在体外条件下，利用小鼠的皮肤细胞创造可以发育成精子和卵子的原始生殖细胞（ PGCs ）。为了证明这些实验室培养的原始生殖细胞与自然发育而成的原始生殖细胞类似，研究者利用它们生成了卵子，进而创造小鼠生命。

  Hayashi教授当时表示，这个创造出来的小鼠生命仅仅是他研究的一个“副产品”，他的研究将意味着更多——利用不孕妇女的皮肤细胞为她们提供可受精的卵细胞。与此同时他还提出，男性的皮肤细胞也可以用来创造卵子，同样，女性的皮肤细胞也可以生成精子。（事实上，研究结果发表后，许多同性恋发邮件给 Hayashi ，索要更多的信息。）

  这种细胞起源于胚胎发育过程，个体成年后这种细胞可产生精子细胞和卵细胞。

  过去人类细胞体外培养尝试：成功率极低

  干细胞学家Saitou教授使用动物皮肤细胞诱导成干细胞，使用胚胎干细胞也能完成同样的任务。尽管他的细胞不能继续发育，但是Saito发现如果将这些细胞移植到小鼠睾丸内，这种细胞能分化成熟并产生有功能的精子，如果将这种细胞移植到小鼠卵巢内，这种细胞能分化成熟并产生有功能的卵子，这种精子和卵子能在体受精。在人类细胞的同样尝试也取得部分成功，也能体外培养出生殖原细胞，但是成功率非常低，难以进行更多研究。

  首次实现完全体外培养成熟精子和卵子细胞

  英国剑桥大学Azim Surani团队和以色列魏茨曼科学研究所Jacob Hanna团队合作开展的这一研究，率先实现完全体外培养出成熟精子和卵子细胞。

  生物学家此次成功的关键是找到合适的起点。 体外培养人类细胞的一个主要障碍是：老鼠和人类胚胎干细胞是根本不同的，小鼠胚胎干细胞是“幼稚”——容易被诱导分化成任意路径；而人类干细胞是“成熟”的，他们的分化方式不能适应所有途径。Hanna和他的研究小组随后建立了一种方法来下调分化遗传信号通路，由此构建出了一种新型的iPS细胞，他们将之命名为“原始细胞”（ na?ve cell）。这些原始细胞似乎让iPS细胞更进一步恢复了青春，更接近于能够真正分化为所有细胞类型的原始胚胎状态。由于这些原始细胞与它们的小鼠对应物更加相似，Hanna和研究小组认为可以将它们诱导分化为原始生殖细胞。

  Hanna教授和他的合作者在去年的一篇论文中就表示认识到了上述问题，他们在论文中写道，通过改造细胞可以克服上述困难。

  如他们此次发表的论文中所述：原始生殖细胞（Primordial germ cells，PGCs）在未进入生殖嵴之前，既可分化为精原细胞，又可分化为卵原细胞，这种分化是由其和不同的生殖嵴细胞的结合所决定的。而此次他们的研究构建了易于操控的试验模型，用胚胎干细胞成人类原始生殖细胞（PGCs）的物质hPGCLC（ hPGC-like cells），发现了SOX17基因是体外培养出成熟精子和卵子细胞的关键基因，CD38糖蛋白是添加在人类原始生殖细胞（hPGCLC）表面的marker（标记物质）。

  研究者通过添加一种发红光的荧光标记物（CD38糖蛋白）到原始生殖细胞的部分基因上，可以精确估量出重编程的原始生殖细胞数量，结果显示效率非常之高——多达40%的细胞变为了原始生殖细胞；这一数量使得能够进行简单的分析。

  科学家们还表示：原始生殖细胞还只是构建出人类精子和卵子的第一步。在实验室能够完成一连串事件，推动成体细胞通过胚胎干细胞周期，变为精子或卵子之前，还面临着许多的障碍。举例来说，在这一过程的某个点，这些细胞必须学会一种特技：在它们变为有活力的生殖细胞之前要将它们的DNA分成两半。

  从研究者发表的文章提供的图片可以看到，人类基因网络完全不同于以往在小鼠中鉴别出的基因网络，有可能会对未来的原始生殖细胞和其他早期胚胎细胞的研究造成重大影响。

  延伸阅读：
  Rudimentary egg and sperm cells made from stem cells
  Derivation of novel human ground state naive pluripotent stem cells
  Human DAZL, DAZ and BOULE genes modulate primordial germ-cell and haploid gamete formation