MCB：科学家发现可以激活免疫系统功能的新型酶类SPPL3

  一项来自约翰霍普金斯大学研究人员的最新研究显示，一种可以切割蛋白质的酶类SPPL3或许具有别的大才干，在SPPL3扮演的新角色中，其可以在不切割蛋白质的情况下激活T细胞，由于该酶类结构和早老素蛋白较为相似，而且后者是参与阿尔兹海默氏症的关键组分，因此研究人员认为该研究可以帮助深入理解早老素的功能，也可以帮助揭示免疫系统的控制机理。

  相关研究刊登于国际杂志Molecular and Cellular Biology上，Joel Pomerantz博士表示，没有人可以预测出SPPL3是否参与了T细胞的激活，SPPL3就好像走起路来象鸭子，而且叫起来也象鸭子的酶，但其像鸭子般的能力却并不在此处发挥作用。

  T细胞是机体免疫细胞，其可以杀灭入侵的外界细胞并激活其它免疫细胞，当外界蛋白同T细胞受体蛋白结合后，一种信号传递系统就会被激活，这时，一种名为NFAT的蛋白就会移动至细胞核处开启一系列基因的表达来帮助T细胞应战。

  研究人员是在寻找增加NFAT活性的蛋白质的过程中发现了蛋白质SPPL3，该酶类蛋白位于内质网，其可以帮助处理加工蛋白质，也可以促进NFAT信号传递系统中STIM1和Orai1两个组分之间的反应。但是SPPL3却可以在不利用其酶类特性的情况下完成上述过程，同时其也可以促进钙质从内质网中释放，进而促进信号系统的信号传递。

  最后研究人员Pomerantz指出，SPPL3是一种非特殊的蛋白质，此前并不知道其可以参与免疫系统功能的表达。通过本研究，我们发现SPPL3或许是一种潜在的药物靶点，可用来增强免疫缺陷个体机体的T细胞激活或者抑制免疫系统活性过度个体的免疫反应。又因为钙质对于许多细胞信号网络都是不可或缺的，所以研究人员想深入研究SPPL3，希望可以通过它来调节钙质向细胞中流入以及从内质网中释放的过程。（转化医学网360zhyx.com）

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A Protease-Independent Function for SPPL3 in NFAT Activation
Molecular and Cellular Biology doi: 10.1128/MCB.01124-14
Stefanie L. Makowski, Zhaoquan Wang and Joel L. Pomerantz
The signal peptide peptidase (SPP)-related intramembrane aspartyl proteases are a homologous group of polytopic membrane proteins, some of which function in innate or adaptive immunity by cleaving proteins involved in antigen presentation or intracellular signaling. Signal peptide peptidase-like 3 (SPPL3) is a poorly characterized endoplasmic reticulum (ER)-localized member of this family, with no validated cellular substrates. We report here the isolation of SPPL3 in a screen for activators of NFAT, a transcription factor that controls lymphocyte development and function. We find that SPPL3 is required downstream of T cell receptor engagement for maximal Ca2+ influx and NFAT activation. Surprisingly, the proteolytic activity of SPPL3 is not required for its role in this pathway. SPPL3 enhances the signal-induced association of stromal interaction molecule 1 (STIM1) and Orai1 and is even required for the full activity of constitutively active STIM1 variants that bind Orai1 independently of ER Ca2+ release. SPPL3 associates with STIM1 through at least two independent domains, the transmembrane region and the CRAC activation domain (CAD), and can promote the association of the STIM1 CAD with Orai1. Our results assign a function in lymphocyte signaling to SPPL3 and highlight the emerging importance of nonproteolytic functions for members of the intramembrane aspartyl protease family.