Nat Med：特殊转录因子FoxO1的缺失或可诱发肺动脉高血压

  肺动脉高血压的特点是血管壁中的细胞分裂失控，从而使得血管增厚，近日，发表在Nature Medicine上的一篇研究论文中，来自马克斯普朗克研究所的研究人员发现，转录因子FoxO1可以调节细胞的分裂，而且在肺动脉高血压的发病过程中扮演着重要角色。

  研究人员表示，或许可以通过激活FoxO1来治疗肺动脉高血压，这为开发治疗肺动脉高血压的新型疗法提供了一定的线索。

  全世界范围大约有1亿人患有肺动脉高血压，而近年来开发的多种疗法，其目的仅在于缓解患者的症状以及减轻疾病对患者心脏的压力；肺动脉高血压本身是一种很难治愈的疾病，又由于研究人员对引发该疾病的分子水平上的原因并不清楚，使得开发治疗该疾病的疗法非常困难。

  Soni Savai Pullamsetti教授解释道，FoxO1是我们鉴别出的关键分子，其对于调节血管细胞分裂以及细胞的寿命非常关键；肺动脉血管壁会不断持续更新，在正常情况下，许多因子的复杂相互作用会确保细胞分裂和死亡之间的平衡比率。在肺动脉高血压患者机体中，FoxO1并不总是充分激活，因此多种基因的活性并不会被很好控制，而FoxO1活性的降低或许是引发肺动脉高血压的一个重要因素。进一步研究后发现，特殊的生长因子和化学信号可以减少FoxO1的活性。

  潜在的治疗肺动脉高血压疗法可以以增加FoxO1的活性为目的，研究人员希望通过后期的深入研究可以为开发肺动脉高血压的新型疗法提供思路和帮助。（转化医学网360zhyx.com）

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Pro-proliferative and inflammatory signaling converge on FoxO1 transcription factor in pulmonary hypertension
Nature Medicine doi:10.1038/nm.3695
Rajkumar Savai, Hamza M Al-Tamari, Daniel Sedding, Baktybek Kojonazarov, Christian Muecke, Rebecca Teske, Mario R Capecchi, Norbert Weissmann, Friedrich Grimminger, Werner Seeger, Ralph Theo Schermuly & Soni Savai Pullamsetti
Pulmonary hypertension (PH) is characterized by increased proliferation and apoptosis resistance of pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs). Forkhead box O (FoxO) transcription factors are key regulators of cellular proliferation. Here we show that in pulmonary vessels and PASMCs of human and experimental PH lungs, FoxO1 expression is downregulated and FoxO1 is inactivated via phosphorylation and nuclear exclusion. These findings could be reproduced using ex vivo exposure of PASMCs to growth factors and inflammatory cytokines. Pharmacological inhibition and genetic ablation of FoxO1 in smooth muscle cells reproduced PH features in vitro and in vivo. Either pharmacological reconstitution of FoxO1 activity using intravenous or inhaled paclitaxel, or reconstitution of the transcriptional activity of FoxO1 by gene therapy, restored the physiologically quiescent PASMC phenotype in vitro, linked to changes in cell cycle control and bone morphogenic protein receptor type 2 (BMPR2) signaling, and reversed vascular remodeling and right-heart hypertrophy in vivo. Thus, PASMC FoxO1 is a critical integrator of multiple signaling pathways driving PH, and reconstitution of FoxO1 activity offers a potential therapeutic option for PH.