美国肝病研究协会2014年会亮点（上）

  研究的热点集中于脂肪肝

  随着丙型肝炎的治愈成为现实，我们研究的热点需要集中在慢性肝病的主要成因——脂肪肝上。2014年肝病会议上公布的一些研究对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的发病机制、诊断和治疗进行了深刻的研究。
  为了进一步阐明这些疾病的病理生理学，为了解释个体化差异和敏感性，Bril和他的同事们评估了特殊遗传因素的作用。我们分析了以前假设的、与这些疾病有关的一些基因（PNPLA3 (脂肪滋养蛋白磷脂酶蛋白3), APOC3 (载脂蛋白 C3)和PPARG (过氧化物酶体增殖物活化受体γ)）的单核苷酸多态性。他们报道PNPLA3的多态性与肝内脂肪含量有关，未发现其与胰岛素抵抗或非酒精性脂肪性肝炎的严重程度之间的关系。
  Bril和他的同事们的这篇研究报道和今年会议上一些相关的观察报告将使研究者们转向作用于特异性分子靶点的治疗药物的研究。

  指南？什么指南？

  美国肝病研究学会、美国胃肠病学会(ACG)和美国胃肠协会(AGA)一起公布了非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的治疗指南。然而，对于在美国如何诊断该病或者接下来是否还会有指南来解决这一问题，我们知之甚少
  在美国的胃肠病学家和肝病学家的学术交流中，Lominadze和他的同事们应用23个问题的调查问卷，对目前非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的诊断模式进行了评估。他们发现，尽管肝组织活检仍然是确定诊断的金标准，但是只有不到25%的调查对象按照常规进行了这一过程。大约50%的医生单纯根据转氨酶的升高来决定进行肝组织活检。
  关于非酒精性脂肪性肝炎的另一个调查是在9514位治疗非酒精性脂肪性肝炎的专科医生中进行的，其中包括胃肠病学家、肝病学家、内分泌学家以及内科医生和基层医疗人员，其目的是了解大家对非酒精性脂肪性肝炎诊断的临床指南和目前的临床实践的知晓程度。绝大多数临床医生对临床实践指南有较高的知晓度，然而实际上，少数医生通过肝组织活检来确诊非酒精性脂肪性肝炎，这与临床实践指南相违背。绝大多数患者在确诊以前或者没有明确的数据支持治疗的情况下就开始常规用药。酒精阈值来排除非酒精性脂肪性肝炎的使用情况也明显低于预期。
  这些调查的结果都非常相似，表明患者的诊断依据都是不足的，即使是在学术实践上也是如此。同时也表明临床实践指南的执行的知识缺口很大，亟需研制一种非侵袭性的诊断工具。

  监测疾病进展的非侵袭性的工具

  监测非酒精性脂肪性肝病向肝纤维化进展的可靠的非侵袭性生物标志物会很有用。Park和他的同事们的研究显示，血清生物标志物（包括CK-18, FAS, 纤维母细胞生长因子-21, 胶原III的n端前肽和透明质酸）的联合使用来区分非酒精性脂肪性肝炎的孤立性脂肪变性（任何分期）、非酒精性脂肪性肝炎伴轻度纤维化（0-2期）和非酒精性脂肪性肝炎伴晚期纤维化（3-4期）的效果要优于以前的方法。
  载铁蛋白与非酒精性脂肪性肝炎有关。Issa和他的同事们报道，铁蛋白含量高与非酒精性脂肪性肝炎明显相关，但是单纯应用铁蛋白来预测非酒精性脂肪性肝炎缺乏准确性。虽然如此，铁蛋白与其他几个容易获得的指标合并到一起，就可以构建一个可以用于临床的、新的评分系统。通过比较发现，这一评分系统要优于以前的评分系统。研究者们估计，应用这一评分系统，54%的患者可以免于组织活检。

  脂肪肝的影像学检查

  我们在晚期肝纤维化（3期或4期）的非酒精性脂肪性肝病患者中评估了磁共振弹性成像的作用。这一精确的、非侵袭性的检查方法是建立在肝坚硬程度的基础上的。然而，脂肪变性对于肝坚硬程度的影响还不明确。Petta和他的同事们在连续的253位非酒精性脂肪性肝病的患者队列中评估了肝脂肪变性对肝坚硬程度的影响以及肝弹性成像诊断肝纤维化的精确度。通过肝坚硬程度的测量确定重度脂肪变性会导致肝纤维化的过度诊断。在这一临床试验中，应用非侵袭性的方法来校正肝的坚硬程度，从而评估肝脂肪变性的严重程度，这样能够提高弹力成像预测肝纤维化的性能。
  先进的MRI有望在脂肪肝（肝脂肪含量）的定量评估中起到重要的作用。Schwimmer和他的同事们评估了MRI估算肝质子脂肪分数（PDFF，肝脂肪变性的一种标志物）的诊断的精确度，并与儿童非酒精性脂肪性肝病的组织脂肪变性分级进行了比较。他们报道，先进的magnitude-based磁共振可以用于评估肝PDFF，PDFF与肝组织学关系密切。我们需要确定确保诊断精确度的阈值。

  其他可能使用的非侵袭性的工具

  巨噬细胞活化标志物——可溶的CD163。巨噬细胞在非酒精性脂肪性肝病的发病机制中起到了重要的作用，有助于向非酒精性脂肪性肝炎的转化。可溶的CD163是一种巨噬细胞特异性活化标志物，它与疾病的严重程度有关。Kazankov和他的同事们评估了巨噬细胞活化在非酒精性脂肪性肝病中的作用，结果表明可溶的CD163的浓度可以预测重度坏死性炎症。此外，可溶的CD163是晚期纤维化和肝硬化的预测因子，因此它可以作为预测非酒精性脂肪性肝病严重程度的标志物。
  代谢分析。应用质谱代谢分析能够找出与脂类代谢相关的新的生物标志物。Vanni和他的同事们应用这一技术对54位非酒精性脂肪性肝病患者的血浆标本进行了分析，发现了与代谢紊乱有关的肝病严重程度的标志物。他们发现，谷胱甘肽I (GSH-I)、脂质合成、硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD1)与肝脏、脂肪组织胰岛素抵抗和脂肪肝的严重程度有关。
  血清胆汁酸浓度。胆汁酸可以通过TGR5/GLP1通路刺激胰岛素释放来影响葡萄糖和脂类代谢。相反，胰岛素可以通过胆固醇来减少胆汁酸的合成。非酒精性脂肪性肝炎患者的胆汁酸中甘氨酸和氨基乙磺酸结合胆汁酸的浓度会增加。这些临床发现与非酒精性脂肪性肝炎患者肝内胆汁酸转运蛋白和共轭酶表达的改变有关。
  Jahnel和他的同事们假定胆汁酸含量的改变与非酒精性脂肪性肝病患者肝纤维化的等级有关。他们发现，血清胆汁酸的升高与纤维化的程度一致，并随着肝纤维化和肝硬化的进展而逐渐升高。血清胆汁酸的组成和含量可以作为肝病进展的非侵袭性的生物标志物。我们应该做进一步的研究来调查胆汁酸的改变对非酒精性脂肪性肝炎的治疗和疾病进展的影响。

  编译自：Top Highlights in NAFLD/NASH: The Liver Meeting 2014.Medscape,Dec 31,2014.
（转化医学网360zhyx.com）